含炔基化合物的晶型I、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种含炔基化合物的晶型I、其制备方法及应用。本发明专利技术具体公开了一种3‑((1H‑吡唑[3,4‑b]吡啶‑5‑取代)乙炔基)‑4‑甲基‑N‑(4‑((4‑甲基哌嗪‑1‑取代)甲基)‑3‑(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I。本发明专利技术的晶型具有良好的稳定性，对药物的优化和开发具有重要的价值。

【技术实现步骤摘要】
含炔基化合物的晶型I、其制备方法及应用
本专利技术属于化学医药领域，特别涉及一种含炔基化合物的晶型I、其制备方法及应用。
技术介绍
本申请涉及一种含炔基化合物，化学名称为3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，专利对该化合物的报道非常有限，并未涉及上述化合物的晶型。已知化合物普遍存在多晶现象，一般药物可能存在两种或是两种以上的不同晶型物质状态。多晶型化合物的存在形态和数量是不可预期的，同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的温度型、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，在新药研发过程中需要对化合物进行全面的多晶型筛选，选择适合药物制剂开发的晶型具有重要的临床意义。
技术实现思路
本专利技术提供了一种含炔基化合物的晶型I、其制备方法及应用。本专利技术的晶型具有良好的稳定性，对药物的优化和开发具有重要的价值。本专利技术提供了一种3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在9.498±0.2°、12.293±0.2°、13.045±0.2°、15.899±0.2°、16.199±0.2°、18.183±0.2°、18.327±0.2°、21.755±0.2°、22.362±0.2°、25.69±0.2°处具有特征峰。在本专利技术某些优选实施方案中，所述的晶型I，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在8.968±0.2°、9.498±0.2°、12.293±0.2°、13.045±0.2°、15.899±0.2°、16.199±0.2°、16.533±0.2°、16.908±0.2°、18.183±0.2°、18.327±0.2°、20.042±0.2°、20.271±0.2°、21.755±0.2°、22.362±0.2°、25.69±0.2°处具有特征峰。在本专利技术某些优选实施方案中，所述的晶型I，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如表1所示；表1。在本专利技术某些优选实施方案中，所述的晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。所述的晶型I的热重分析图谱（TGA）中，在200℃的重量损失梯度为0.15%，所述“%”为重量百分比，其TGA图谱优选基本如图2所示。所述的晶型I的差示扫描热图谱（DSC）中，在235℃有热吸收峰，其DSC图谱优选基本如图3所示。所述的晶型I的动态水分吸附图谱（DVS）基本如图4所示。所述的晶型I的偏光显微镜图中，晶型呈现片状结晶，其偏光显微镜图优选基本如图5所示。本专利技术中，所述的X-射线粉末衍射中使用的射线为Kα射线。本专利技术中，所述的X-射线粉末衍射中使用的靶型为Cu靶。本专利技术还提供了一种3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I的制备方法，包括如下步骤：有机溶剂中，将3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺进行结晶，得到3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I即可，所述的有机溶剂为C1-C10的烷烃类溶剂、C1-C4的醇类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂和DMSO中的一种或多种。所述的晶型I的制备方法中，所述的结晶的方法可为本领域熟知的方法，例如混悬搅拌、常温搅拌、加热降温析晶、溶剂挥发法或反溶剂添加法。所述的晶型I的制备方法中，所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺参照专利方法制备获得。所述的晶型I的制备方法中，所述的有机溶剂优选为庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和DMSO中的一种或多种。所述的晶型I的制备方法中，所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与所述的有机溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:1-1:5g/mL，更优选1:1-1:3g/mL，例如1:2.5g/mL。所述的晶型I的制备方法中，所述的结晶的温度可为本领域常规的温度，例如20-50℃。所述的晶型I的制备方法中，对所述的结晶的时间不作特殊限制，能够析出晶体I即可，例如1-36h，又例如1-5h，又例如1-3h。所述的晶型I的制备方法中，当所述的结晶采用常温搅拌法时，所述的有机溶剂优选C1-C10的烷烃类溶剂、C1-C4的醇类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种，更优选庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、2-丁酮、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和乙酸乙酯中的一种或多种。所述的晶型I的制备方法中，当所述的结晶采用反溶剂添加法时，所述的有机溶剂优选DMSO。所述的晶型I的制备方法中，当所述的结晶采用反溶剂添加法时，所述的反溶剂优选水、醇类溶剂和腈类溶剂中一种或多种。所述的水可为蒸馏水、去离子水、纯净水、自来水和矿泉水中的一种或多种。所述的醇类溶剂优选异丙醇。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与所述的反溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:2-1:25g/mL，更优选1:2-1:20g/mL，例如1:2.5g/mL、1:7.5g/mL或1:20g/mL。所述的晶型I的制备方法，其优选包括以下步骤：将3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与有机溶剂混合，搅拌，过滤，即得目标晶型；所述的有机溶剂为C1-C10的烷烃类溶剂、C1-C4的醇类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种，优选庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、2-丁酮、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和乙酸乙酯中的一种或多种。所述的搅拌优选在20-50℃下进行。所述的搅拌优选进行1-5h。所述的过滤结束后，还优选包括干燥。所述的干燥优选真空干燥。所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与所述的有机溶剂的质量体积比优选1:1-1:5g/m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在9.498±0.2°、12.293±0.2°、13.045±0.2°、15.899±0.2°、16.199±0.2°、18.183±0.2°、18.327±0.2°、21.755±0.2°、22.362±0.2°、25.69±0.2°处具有特征峰。/n

【技术特征摘要】
1.一种3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在9.498±0.2°、12.293±0.2°、13.045±0.2°、15.899±0.2°、16.199±0.2°、18.183±0.2°、18.327±0.2°、21.755±0.2°、22.362±0.2°、25.69±0.2°处具有特征峰。


2.如权利要求1所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在8.968±0.2°、9.498±0.2°、12.293±0.2°、13.045±0.2°、15.899±0.2°、16.199±0.2°、16.533±0.2°、16.908±0.2°、18.183±0.2°、18.327±0.2°、20.042±0.2°、20.271±0.2°、21.755±0.2°、22.362±0.2°、25.69±0.2°处具有特征峰。


3.如权利要求2所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中，2θ值如下表所示：

；
和/或，所述的晶型I的热重分析图谱中，在200℃的重量损失梯度为0.15%；
和/或，所述的晶型I的差示扫描热图谱中，在235℃有热吸收峰。


4.如权利要求3所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I，其特征在于，所述的晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图如图1所示；
和/或，所述的晶型I的热重分析图谱如图2所示；
和/或，所述的晶型I的差示扫描热图谱如图3所示；
和/或，所述的晶型I的动态水分吸附图谱如图4所示。


5.一种如权利要求1~4中任一项所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的晶型I的制备方法，包括如下步骤：有机溶剂中，将3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺进行结晶，得到3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：温剑锋，林艳琼，冯建鹏，吴天助，邵振中，李卫东，
申请(专利权)人：上海亚盛医药科技有限公司，苏州亚盛药业有限公司，亚盛医药集团香港有限公司，广州顺健生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31