一种包含杂环类化合物的组合物、其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种包含杂环类化合物的组合物、其制备方法和应用。本发明专利技术提供了一种固体分散体，其包括载体和活性成分；活性成分为如式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其晶型和其水合物中的一种或多种。本发明专利技术提供的固体分散体能提高活性成分APG‑115的溶出度，本发明专利技术部分固体分散体的APG‑115的溶出度可以达到90%以上，并且具有良好的稳定性，能改善药物在胃肠液中的溶解、溶出度从而提高口服生物利用度。本发明专利技术的固体分散体在动物犬种属体内表现了高血浆暴露量，即较高的药峰浓度和较高的血浓曲线下面积。

【技术实现步骤摘要】
一种包含杂环类化合物的组合物、其制备方法和应用
本专利技术涉及一种包含杂环类化合物的组合物、其制备方法和应用。
技术介绍
MDM2是一种癌基因，对细胞生长具有调节作用。MDM2可通过与p53蛋白结合形成MDM2-p53负反馈环，发挥p53依赖活性。MDM2是p53的主要抑制剂，其通过多种机制抑制p53的功能，而这些机制都是由其之间的相互作用介导的，阻断MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂可能通过重新恢复野生型p53的肿瘤抑制功能达到治疗人类癌症的目的。APG-115为口服有效、高度选择性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制剂，现已进行临床研究；。
技术实现思路
本专利技术提供了一种固体分散体，其包括载体和活性成分；活性成分为如式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其晶型和其水合物中的一种或多种；。在本专利技术一实施方案中，所述的载体选自N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物纤维素酯、pH依赖型纤维素类衍生物、非离子型水溶性纤维素醚、纤维素醚、高分子量聚环氧烷、N-乙烯基酰胺类聚合物、聚丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种固体分散体，其包括载体和活性成分；活性成分为如式(I)所示化合物、其晶型和其水合物中的一种或多种；所述的载体选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙纤维素、聚维酮和丙烯酸树脂中的一种或多种；以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和1.2~8份载体；/n

【技术特征摘要】
1.一种固体分散体，其包括载体和活性成分；活性成分为如式(I)所示化合物、其晶型和其水合物中的一种或多种；所述的载体选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙纤维素、聚维酮和丙烯酸树脂中的一种或多种；以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和1.2~8份载体；

。


2.如权利要求1所述的固体分散体，其中，
所述的如式(I)所示化合物的水合物为半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物、七水合物、八水合物、九水合物、十水合物、十一水合物、十二水合物；
和/或，所述的固体分散体还包括任选的抗粘剂；所述抗粘剂为胶态二氧化硅；所述的抗粘剂与所述的活性成分的质量比为0.05:1~0.08:1；
和/或，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和1.2~8份醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；或，1份活性成分和1.2~8份羟丙纤维素；或，1份活性成分和1.2~8份聚维酮；或，1份活性成分和1.2~8份丙烯酸树脂。


3.如权利要求1或2所述的固体分散体，其中，
以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2~4份醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；
或，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2~4份羟丙纤维素；
或，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2~4份聚维酮；
或，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2~4份丙烯酸树脂；
或，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2~4份醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和0.06~0.07份胶态二氧化硅。


4.如权利要求3所述的固体分散体，其中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2份醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；
或，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2份羟丙纤维素；
或，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2份聚维酮；
或，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2份丙烯酸树脂；
或，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2份醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和0.064份胶态二氧化硅。


5.一种固体分散体的制备方法，其包括以下步骤：将如权利要求1~4任一项所述的载体和所述的活性成分与溶剂混合得混合液，再将混合液干燥即可；任选地在干燥前将所述的混合液和如权利要求2~4任一项所述的抗粘剂混合。


6.如权利要求5所述的固体分散体的制备方法，其中，
所述的活性成分和所述的溶剂的质量体积比为5:1~30:1mg/ml；
和/或，所述的溶剂为醇类溶剂、水、酯类溶剂、酮类溶剂、卤代烃溶剂、腈类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的干燥包括第一次干燥和第二次干燥。


7.如权利要求6所述的固体分散体的制备方法，其中，
所述的活性成分和所述的溶剂的质量体积比为15:1~25:1mg/ml；
和/或，所述的溶剂为酯类溶剂和/或醚类溶剂，或为酯类溶剂；
和/或，所述的溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为乙醇；
和/或，所述的溶剂为酯类溶剂时，所述的酯类溶剂为乙酸甲酯；
和/或，所述的溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，所述的溶剂为酮类溶剂时，所述的酮类溶剂为丙酮；
和/或，所述的溶剂为卤代烃溶剂时，所述的卤代烃溶剂为二氯甲烷；
和/或，所述的溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，当所述的干燥包括第一次干燥和第二次干燥时，所述的一次干燥为喷雾干燥或流化床沸腾干燥；
和/或，当所述的干燥包括第一次干燥和第二次干燥时，所述的二次干燥为真空减压干燥或电热鼓风干燥。


8.一种药物组合物，其包括如权利要求1~4任一项所述的固体分散体和赋形剂；
所述的赋形剂包括干粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂和助流剂中的一种或多种；所述的稀释剂为微晶纤维素、硅化微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸钙和无水磷酸氢钙中的一种或多种；所述的微晶纤维素为PH102和/或KG802；当所述的稀释剂为微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物时，所述的微晶纤维素和无水磷酸氢钙的质量比为0.5:1~2:1；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚维酮；
所述的润滑剂为硬脂酸镁；所述的抗粘剂为胶态二氧化硅；所述的助流剂为胶态二氧化硅；所述的干粘合剂为羟丙纤维素；
其中，
以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.2~8份所述的稀释剂、0.03~0.3份所述的崩解剂和0.005~0.2份所述的润滑剂；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份固体分散体、0.2~8份稀释剂、0.02~0.3份所述的抗粘剂和助流剂、0.03~0.3份崩解剂和0.005~0.2份润滑剂；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.2~8份所述的稀释剂、0.02~0.5份所述的干粘合剂、0.02~0.3份所述的抗粘剂和助流剂、0.03~0.3份所述的崩解剂和0.005~0.2份所述的润滑剂。


9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，
以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.5~1份硅化微晶纤维素、0.1~0.2份交联聚维酮和0.01~0.02份硬脂酸镁；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.8~2份微晶纤维素PH102、0.05~0.2份交联羧甲基纤维素钠、0.05~0.1份胶态二氧化硅和0.02~0.04份硬脂酸镁；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.53~1.32份微晶纤维素PH102、0.27~0.68份预胶化淀粉、0.05~0.2份交联羧甲基纤维素钠、0.05~0.1份胶态二氧化硅和0.02~0.04份硬脂酸镁；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.4~1份微晶纤维素PH102、0.4~1份磷酸钙、0.05~0.2份交联羧甲基纤维素钠、0.05~0.1份胶态二氧化硅和0.02~0....

【专利技术属性】
技术研发人员：林艳琼，徐华良，郭宏涛，
申请(专利权)人：上海亚盛医药科技有限公司，苏州亚盛药业有限公司，亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31