不透射线聚合物制造技术

本发明专利技术涉及不透射线水凝胶、尤其不透射线水凝胶微球，其包含具有用不透射线物质缩醛化的1,2‑二醇或1,3‑二醇基团的聚合物。

【技术实现步骤摘要】
不透射线聚合物本专利技术涉及可成像、不透射线聚合物和用于制造不透射线聚合物的方法。本专利技术尤其适用于制造不透射线水凝胶且具体说来不透射线水凝胶微球，其可在栓塞程序期间成像。所述微球可负载有药物或其它治疗剂以提供可成像药物递送系统。射线不透性或放射密度是指阻塞电磁辐射、尤其X射线的通道或使所述通道渐狭的特性。不透射线材料因此一般阻断辐射且在X射线放射照片中或在X射线成像期间且在荧光检查下可见。不透射线材料因而在如计算机断层扫描(CT)和荧光检查的放射学和医学成像技术中发现多种用途。血管栓塞为肿瘤、纤维瘤和血管畸形的治疗中的重要医学程序，其中栓子引入或形成于血管中以减慢血流或在血流的顶上且诱导肿瘤和畸形的萎缩。多种栓子材料在临床使用中需要输导管递送至栓塞位点。此举可用如聚(乙烯醇)(PVA)泡沫粒子(例如IvalonTM)的小粒子实现。然而，悬浮于载液中的非球形粒子具有聚集的倾向，从而使注射困难且不切实际。微球(本文中还称作“珠粒”)作为可注射生物材料的用途在过去数十年来变得更普遍。对注射粒子的形状和尺寸的严格控制使其理想地适合于其中粒子大小具有关键重要性的治疗。微球在注射程序期间具有受控形状和大小且行为可完全预测。关于临床使用，微球需要具有多种特征。微球应为生物相容性、安全、稳定的，在患者内部展示所需功能性，且应证明所需且可预测的降解动力学，即其应为非生物可降解的，或如果为生物可降解的，那么其应优选地以可预测模式降解。所有这些参数均通过合成微球的物理化学性质确定。栓塞程序的成像是重要的，因为其在所述程序期间和之后向临床医师提供视觉反馈。以这种方式，临床医师可监测栓子材料的精确位置且确保其施用于且保留于血管中的正确位置中，因此改进程序结果且降低程序风险。然而，目前仅在使用固有不透射线栓子材料时或通过混合非不透射线栓子粒子与不透射线材料才可能成像。例如，碘化聚乙烯醇(I-PVA)为在水性条件中沉淀的呈粘性液体形式的不透射线栓子材料，所述水性条件如体内遭遇的那些。然而，使用沉淀液体的栓塞就控制形成栓子的精确位置来说是不一致的，且始终有在靶区域外部的非所需位置中出现沉淀的风险。造影剂为固有不透射线的。常见造影剂包括乙碘油，如(GuerbetJointStockCompany，France；以商标名在EU销售)。Ethiodol为由碘化罂粟籽油(以重量计40％碘)构成的碘化油性X射线造影剂。可直接用作栓塞剂。由于其粘性性质，乙碘油倾向于在毛细血管床中聚集且减慢血流。因此已经将其描述为“微栓子”。然而，该用途由FDA禁用且无论如何，其无法提供可再现水平的栓塞。结果，使用乙碘油的栓塞通常后接使用粒子或微球的常规栓塞以获得所需程度的顺行血流。其它造影剂包括各种离子和非离子造影剂。如(iopamidol，BraccoDiagnosticsInc.)和OmnipaqueTM(iohexol，GEHealthcare)的可溶性造影剂通常用于血管造影术以证明血管解剖学且监测血流。当可溶性造影剂与栓子粒子混合时，在所述程序后的一段短持续时间内可见一些“实质对比染色”，但这种成像反馈快速地消散。然而，如和的造影剂按惯例与栓子粒子混合以向可注射组合物赋予射线不透性。尽管所述组合物为适用的，但栓子粒子的水性悬浮液和造影剂的不同物理特性导致不同体内定位。在施用后，造影剂为可见的，而非栓子粒子，且造影剂和栓子粒子不可停留于组织中的相同位置处。需要组合栓子微球的可预测性和可再现性益处与造影剂的射线不透性。EP1810698描述了一种用于形成稳定不透射线栓子珠粒(本文中还称作RO珠粒或RO微球)的方法，其中PVA水凝胶栓子珠粒负载有碘化油以使其为不透射线的。使所述油保留于珠粒内的机制尚不清楚。此外，由于所述油为乙碘脂肪酸的混合物，所以最终产物未严密地定义且这种方法不提供对于造影剂从珠粒洗脱的控制，其也不涵盖造影剂对药物的负载和洗脱的影响。WO2011/110589描述了通过将碘苯甲酰氯经由酯键联接枝至聚(乙烯醇)来合成碘化聚(乙烯醇)。虽然证明这种聚合物为不透射线的，但所述方法产生水不溶性聚合物，所述聚合物无法接着通过油包水聚合方法形成微球，所述油包水聚合方法通常用于产生具有所需栓塞特性的水凝胶微球。同一公布提及微球，但不含关于如何获得这种微球的揭露内容。Mawad等人(Biomacromolecules2008，9，263-268)描述了基于PVA的可降解水凝胶的化学修饰，其中共价结合的碘被引入聚合物主链中以使所述聚合物为不透射线的。碘通过使PVA上的0.5％侧接醇基与4-碘苯甲酰氯反应而引入。所得聚合物为生物可降解的，经由沉淀栓塞且未形成微球。因此，清楚地需要在单一产品中组合栓子珠粒的栓塞效率和可再现性与如乙碘油的造影剂的射线不透性的不透射线栓子材料。理想的栓子粒子是固有地不透射线且在大小和物理特性方面稳定且可再现的粒子，使得临床医师可执行栓塞程序且成像，从而更确定由栓子粒子产生可见造影。所述不透射线粒子将允许监测其注射和沉积于血管位点中，但还将极其适用于临床追踪以监测栓塞的效应并且确保栓子保留于所需位置中且鉴定处于风险中的区域以用于进一步处理。其中可获得追踪成像的时间窗相对于现有方法显著增加。射线不透性(削弱X射线的能力)可根据亨氏等级(Hounsfieldscale)定量。亨氏单位基于体积(体素)量度射线不透性。CT中的典型体素大约为1mm3且因此约100um直径的个别微球必须具有高射线不透性，以便其或其在容器中的集合(例如)将增加所述体素的射线不透性且因此目测。大于100HU且优选地大于500HU的射线不透性将为适当的。除了良好的射线不透性，理想的栓子珠粒还将具有使有效药物负载和洗脱成为可能的特性，使得可以有把握监测化学栓塞程序。本申请人已经确定，通过利用相对简单化学，有可能修饰聚合物以使其为不透射线的。包含一个或多个共价连接的不透射线卤素(如溴或碘)的低分子量醛通过与所述聚合物的1，3二醇基反应而偶合于所述聚合物。也有可能与1，2二醇反应。这形成与卤代基团共价偶合的环状缩醛(在与1，3二醇反应的情况下为二噁烷环)。所述卤代基团具有小于2000道尔顿且典型地小于750道尔顿的分子量。最小值为94道尔顿。所述卤代基团可包含芳族或非芳族基团，如芳族或饱和碳环或杂环；或脂族基团且典型地具有1个与18个之间的碳，但优选地具有最少2个碳；优选地5或6个与10个之间的碳；且任选地一个或两个杂原子(选自氧和氮)。优选地，其包含一个或多个共价连接的不透射线卤素的芳环。聚合物主链可包含1，2或1，3二醇，所述基团可存在于聚合物主链中，作为共聚物的一部分或作为侧链，或如果聚合物发生交联，那么这些基团可存在于所述聚合物的交联部分中。本专利技术尤其适合于包含PVA的聚合物，如PVA、PVA共聚物或具有PVA接枝的聚合物。所述化学以可预测且可控制的方式产生聚合物，所述聚合物具有共价连接于所述聚合物的规定的不透射线基团。其可对任何含二醇聚合物执行且其尤其适合于水凝胶聚合物和预形成的微球，使得可使非本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含用不透射线物质缩醛化的1，2-二醇或1，3-二醇基团的水凝胶。/n

【技术特征摘要】
20130906 GB 1315923.11.一种包含用不透射线物质缩醛化的1，2-二醇或1，3-二醇基团的水凝胶。


2.如权利要求1所述的水凝胶，其中所述水凝胶为交联聚合物网络。


3.如权利要求1或2所述的水凝胶，其中所述水凝胶包含聚乙烯醇(PVA)或PVA的共聚物。


4.如权利要求1至3中任一项所述的水凝胶，其中所述不透射线物质在所述水凝胶中以环状缩醛的形式进行缩醛化。


5.如权利要求1至4中任一项所述的水凝胶，其中所述不透...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·霍恩，A·L·路易斯，S·L·威利斯，M·R·德雷尔，K·哈瑞法，Y·唐，
申请(专利权)人：生物兼容英国有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB