2-氨基-吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种2‑氨基吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶类化合物，其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物，含有其的药物组合物，此类化合物作为受体酪氨酸激酶抑制剂，尤其对ALK激酶具有优良的抑制活性。本发明专利技术还涉及此类化合物的制备方法，以及在制备用于防治和/或治疗ALK相关疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
2-氨基-吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
，具体涉及一种2-氨基-吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和用途，这类化合物能够作为受体酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为ALK激酶抑制剂。
技术介绍
蛋白受体酪氨酸激酶(RTKs，receptortyrosinekinases)在细胞信号转导通路中发挥着重要作用，它将细胞外的信号传递到细胞内，并经过向下游的传导调控肿瘤细胞的增殖、分化、生长及凋亡等生理活动。RTKs与肿瘤的发生发展密切相关，因此，其家族成员已成为抗肿瘤药物研发的主流靶标。间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，ALK)是一种受体酪氨酸激酶，该蛋白属于胰岛素受体超家族，能和多种基因融合，一旦融合后能提高ALK表达水平，激活ALK和异常活化下游磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶B信号传导通路，引起肿瘤细胞生长、增殖、抗凋亡，如系统性组织异常增生、炎性肌纤维细胞癌、非小细胞肺癌等。目前已经发现22种不同的基因能够与ALK发生重排形成融合蛋白，这表明ALK基因座可能由于某些未知的原因而容易发生易位，但是，只有少数融合蛋白被广泛研究，比如间变性大细胞淋巴瘤(ACLC)中的NPM-ALK融合蛋白和非小细胞肺癌(NSCLC)中的EML4-ALK融合蛋白。ALK在多种癌症中的突变和异常的活性，已经使其成为一个治疗ALK阳性癌症的药物靶点。目前，已有多个ALK激酶抑制剂上市或进入临床试验用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌。2010年，辉瑞制药开发的克唑替尼(Crizotinib)被FDA批准用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌，成为第一个上市的ALK激酶抑制剂。随后，在2014年诺华制药开发的色瑞替尼(Ceritinib)被FDA批准用于ALK阳性的、癌细胞转移的以及使用克唑替尼后复发的非小细胞肺癌患者。2015年，罗氏制药开发的艾乐替尼(Alectinib)被FDA加快批准用于使用克唑替尼治疗后病情出现进展的非小细胞肺癌患者。由于ALK在肿瘤的发生和发展过程中起着关键性的作用，开发新的具有高抑制活性和优异药代动力学性质的ALK激酶抑制剂已成为开发新型抗肿瘤药物的关键。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术目的之一在于提供一种如通式I的2-氨基-吡咯/吡唑并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物：其中，X选自C或N；Z和W不相同，各自独立地选自C、N；虚线表示可以存在单键或双键，且其中一条虚线为单键，另一条虚线为双键；R1选自氢、卤素、烷基、-CONR7R8、-CONR7(CH2)nNR8、-CONR7(CH2)nOR8、-NR7COR8、-NR7R8、-NR7(CH2)nNR8、-NR7(CH2)nOR8、-CR7R8、芳基或Het，其中n＝1、2、3、4或5，R7、R8各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或Het；R2选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；R3选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基、Het或-YR9；R4选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基、Het或-YR9；其中Y选自-CR5R6-、-SO2-或-CO-，其中R5、R6各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或Het；R9选自烷基、芳基或Het；烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；Het为选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基。本专利技术的通式I化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物，优选具有式IA或式IB结构的化合物：其中，R1、R2、R3、R4、R9、X、Y如通式I中的定义。在某些优选的实施方式中，X选自C或N；Y选自-CR5R6-、-SO2-或-CO-，其中R5、R6各自独立地表示氢、烷基；R1选自氢、卤素、烷基、-NR7COR8、-NR7R8、-NR7(CH2)nNR8、-NR7(CH2)nOR8、-CR7R8、芳基或Het，其中n＝1、2、3、4或5，R7、R8各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或Het；R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；R9选自烷基、芳基或Het。在某些更优选的实施方式中，X选自C或N；Y选自-SO2-或-CO-；R1选自-NR7COR8、-NR7R8、-NR7(CH2)nNR8、-NR7(CH2)nOR8，其中n＝1、2、3、4或5，R7、R8各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或Het；R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基；R9选自烷基、芳基或Het。在某些更优选的实施方式中，X选自C或N；Y选自-SO2-或-CO-；R1选自-NR7R8、-NR7(CH2)nNR8，其中n＝1、2、3、4或5，R7、R8各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或Het；R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基；R9选自下列芳环、芳杂环、取代芳环或取代芳杂环：苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基，取代基可以是1～3个烷氨基、硝基、氰基、卤素或三氟甲基。在某些更优选的实施方式中，X选自C；Y选自-SO2-；R1选自-NR7R8、-NR7(CH2)nNR8，其中n＝1、2、3、4或5，R7、R8各自独立地表示氢、烷基；R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、烷氧基、烷基；R9选自下列芳环、芳杂环、取代芳环或取代芳杂环：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基，取代基可以是1～3个烷氨基、硝基、氰基、卤素或三氟甲基。在一些优选的实施方式中，所述药学上可接受的盐包括但不限于通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式I的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种通式I的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物：



其中，
X选自C或N；
Z和W不相同，各自独立地选自C、N；
虚线表示可以存在单键或双键，且其中一条虚线为单键，另一条虚线为双键；
R1选自氢、卤素、烷基、-CONR7R8、-CONR7(CH2)nNR8、-CONR7(CH2)nOR8、-NR7COR8、-NR7R8、-NR7(CH2)nNR8、-NR7(CH2)nOR8、-CR7R8、芳基或Het，其中n＝1、2、3、4或5，R7、R8各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或Het；
R2选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；
R3选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基、Het或-YR9；
R4选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基、Het或-YR9；
其中Y选自-CR5R6-、-SO2-或-CO-，其中R5、R6各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或Het；R9选自烷基、芳基或Het；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
Het为选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；
卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式IA或式IB的结构：



其中，R1、R2、R3、R4、R9、X、Y如通式I中的定义。


3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：
X选自C或N；
Y选自-CR5R6-、-SO2-或-CO-，其中R5、R6各自独立地表示氢、烷基；
R1选自氢、卤素、烷基、-NR7COR8、-NR7R8、-NR7(CH2)nNR8、-NR7(CH2)nOR8、-CR7R8、芳基或Het，其中n＝1、2、3、4或5，R7、R8各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或Het；
R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；
R9选自烷基、芳基或Het。


4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：
X选自C或N；
Y选自-SO2-或-CO-；
R1选自-NR7COR8、-NR7R8、-NR7(CH2)nNR8、-NR7(CH2)nOR8，其中n＝1、2、3、4或5，R7、R8各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或Het；
R2、R3、R4各自独立地选...

【专利技术属性】
技术研发人员：燕立波，胡诗合，金永华，刘宇，
申请(专利权)人：江苏开元药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32