咪唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法技术

本公开提供了咪唑并[1,5‑a]吡嗪类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法。具体而言，本公开提供了化合物(S)‑N

【技术实现步骤摘要】
咪唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法
本公开中提供了化合物(S)-N7-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-N1-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二甲酰胺的可药用盐及其制备方法。
技术介绍
PCT/CN2018/097170(申请日2018年7月26日)描述了一种化合物(S)-N7-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-N1-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二甲酰胺，药效实验显示了该化合物对HBV衣壳蛋白正常装配具有明显的抑制作用，并且其药代吸收良好，生物利用度高。同时该新型结构的化合物对HepG2细胞体外增殖抑制没有影响或影响较小，表现出较好的安全性。近一半药物分子都是以盐的形式存在，同时，成盐可改善药物某一些不理想的物理化学或生物学性质。开发出相对于(S)-N7-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-N1-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物(S)-N

【技术特征摘要】
20190125 CN 201910071865X1.化合物(S)-N7-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-N1-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二甲酰胺的可药用盐，所述可药用盐选自盐酸盐，硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、苯甲磺酸盐、乙基磺酸盐或富马酸盐，优选盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐。


2.根据权利要求1所述的可药用盐，其特征在于，所述化合物与酸分子的化学配比1:2～2:1，优选1:2、1:1、2:1。


3.制备权利要求1或2所述的可药用盐的方法，包括：化合物(S)-N7-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-N1-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二甲酰胺与酸成盐的步骤。


4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述成盐反应所用溶剂选自甲醇、正丙醇、异丙醇、乙醇、异丙醚、四氢呋喃、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、乙腈、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、正己烷中的至少一种。


5.一种药物组合物，含有权利要求1所述的可药用盐和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一种的药用辅料。


6.权利要求1所述的可药用盐在制备用于预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的用途，所述病毒选自乙型肝炎病毒、流感病毒、疱疹病毒和艾滋病毒。


7.化合物(S)-N7-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-N1-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二甲酰胺盐酸盐的晶型A，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在12.181、17.201、18.899、20.200、25.079和27.560处有特征峰。


8.权利要求7所述的晶型A，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在12.181、13.600、16.220、17.201、18.899、20.200、25.079和27.560处有特征峰。


9.权利要求7或8所述的晶型A，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在12.181、13.600、15.697、16.220、17.201、18.899、20.200、22.479、23.898、24.400、25.079和27.560处有特征峰。


10.权利要求7-9任一项所述的晶型A，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。


11.制备权利要求7所述的晶型A的方法，选自：
方法一：
(a)将化合物(S)-N7-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-N1-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二甲酰胺加入溶剂(I)中，搅拌溶解或加热溶解，所述溶剂(I)选自乙酸异丙酯、异丙醇、异丙醚、四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚、乙腈、乙醇、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、正己烷中的至少一种，
(b)滴加氯化氢溶液。
或，方法二：
(a)将化合物(S)-N7-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-N1-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：周先强，杜振兴，王捷，王林，邵启云，冯君，贺峰，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32