一种高车前素的制备方法技术

本发明专利技术涉及化学合成领域，涉及一种高车前素新的制备方法，具体涉及利用灯盏花乙素为原料制备合成高车前素的方法。本发明专利技术方法以灯盏花乙素为原料，通过羧基酯化、选择性甲基化以及糖基水解三步反应，可以高效地半合成高车前素。本发明专利技术的反应步骤少，仅有3步，反应收率高，反应试剂廉价易得，生产成本低；反应条件温和，无苛刻反应条件，易于操作，适宜工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种高车前素的制备方法
本专利技术涉及化学合成领域，涉及一种高车前素新的制备方法，具体涉及利用灯盏花乙素为原料制备合成高车前素的方法。
技术介绍
资料公开了高车前素又名粗毛豚草素(hispidulin)是从新疆雪莲中提取得到的一种黄酮类有效成分。近年来，国内外研究表明高车前素具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗血栓、抗癫痫、抗骨质疏松、抗诱变和神经保护等作用，。对人胰腺癌、胃癌、卵巢癌、胶质瘤等细胞株的增殖有明显抑制作用。研究显示，高车前素具有广泛的生物活性，本领域有关药理学家及药物化学工作者对该化合物均表现出越来越浓厚的兴趣；目前对高车前素的制备合成方法主要包括半合成、全合成以及酶法合成三种。关于高车前素的半合成文献报道来自同一课题组：2013--2015年期间研究者在四篇文献中均报道了以灯盏花乙素为起始原料来半合成制备高车前素；其中，以灯盏花乙素为原料分别以7步反应10.7％的总收率(ShenM.Z.etal.Lett.Org.Chem.2013,10,733–737)、7步反应7.1％的总收率(LinH.etal.Int.J.Mol.Sci.2015,16,7587-7594.)、4步反应6.3％的总收率(ZhangW.etal.Molecules2015,20,10184-10191.)以及4步反应8.2％的总收率(ZhangW.etal.J.Chem.Res.2015,39,674-676.)完成了高车前素的半合成，但遗憾的是有关报道的半合成制备得到的高车前素核磁波谱数据均与提取分离得到的高车前素以及全合成得到的高车前素的核磁波谱数据有较大差别，证明所述半合成制备得到的高车前素结构存在错误，即：所述研究中以灯盏花乙素为起始原料均未制备得到高车前素。关于高车前素的全合成方法有如下文献报道：2004年Kavvadias及其合作者以2,4,6-三羟基苯乙酮为起始原料经9步反应以1.1％的总收率完成高车前素的化学全合成；(KavvadiasD.etal.Br.J.Pharmacol.2004,142,811–820.)2015年Chao等以2,4,6-三羟基苯甲醛为起始原料经11步反应完成高车前素的化学全合成，但总收率仅有1.6％；(ChaoS.W.etal.J.Nat.Prod.2015,78,1969-1976.)为提高反应收率以制备得到足够的量来满足生物活性研究的需要，随后Chen等对合成路线进行了优化改进，同样以2,4,6-三羟基苯甲醛为起始原料，最终经8步反应以26.9％的总收率完成对该化合物的全合成，(ChenL.C.etal.Molecules2017,22,1897-1910.)，上述三种全合成制得的高车前素的核磁波谱数据均与原始文献中提取分离得到的高车前素的核磁波谱数据一致。山东大学药学院报道了高车前素的酶法合成：使用地钱黄酮6-O-甲基转移酶可以高效的对野黄芩素的6-为酚羟基选择性甲基化制备得到高车前素(ZhangY.Y.etal.FEBSLetters,2016,590,2619-2628)，利用酶促合成制备得到的高车前素的核磁波谱数据与原始文献中提取分离得到的高车前素的核磁波谱数据一致，但实践显示，上述制备方法中所使用的地钱黄酮6-O-甲基转移酶利用基因重组的方式获得，存在周期较长、酶的纯化量较小、不适宜大规模工业化等缺陷。基于现有技术的现状，本申请的专利技术人拟提供一种高车前素新的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种高车前素新的制备方法，具体涉及利用灯盏花乙素为原料制备合成高车前素的方法。本专利技术以灯盏花乙素为起始原料半合成制备高车前素，合成步骤短，成本低，收率高，产品纯度高，适于工业化生产。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的制备方法为，按如下反应式：本专利技术提供的一种高车前素的合成方法，具体包含以下步骤：a:以灯盏花乙素为起始原料，在酸性催化剂条件下将羧基甲酯化，得到灯盏花乙素甲酯(化合物2)；b:将上述生成的灯盏花乙素甲酯(化合物2)在缚酸剂存在下与碘甲烷发生亲核取代反应，生成6-OMe灯盏花乙素甲酯(化合物3)；c:将上述生成的化合物3在酸性催化剂作用下发生糖苷键水解反应，得到目标化合物4。上述反应a步骤采用的反应溶剂为甲醇。上述反应a步骤采用的酸性催化剂为氯化亚砜、高氯酸、浓硫酸、浓硝酸、三氟乙酸、浓盐酸中的一种或它们的混合物，优选氯化亚砜或浓硫酸。上述反应a步骤中灯盏花乙素在甲醇溶液中的浓度优选10～100mgmL-1，进一步优选20～30mgmL-1。上述反应b步骤采用的缚酸剂为无机碱如：碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或它们的混合物；有机碱如：N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、乙二胺、DBU中的一种或它们的混合物，优选无机碱碳酸钾。上述反应b步骤采用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯中的一种或它们的混合物，优选N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。上述反应b步骤中灯盏花花乙素甲酯与碘甲烷的摩尔比优选1:1～1:2，进一步优选1:1.2。上述反应c步骤采用的酸性催化剂为浓硫酸、浓盐酸、浓硝酸、三氟乙酸中的一种或它们的混合物，优选浓硫酸。上述反应c步骤采用的反应溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、水中的一种或它们的混合物，优选90％乙醇。上述反应c步骤反应温度优选60～150℃，进一步优选100～120℃。本专利技术制得的高车前素的核磁波谱数据与原始文献中提取分离得到的高车前素的核磁波谱数据一致。本专利技术与现有技术相比具有以下优点：反应步骤少，仅有3步，为目前为止制备高车前素的最短合成路线；反应收率高，反应收率明显高于现有文献报道；反应试剂廉价易得，生产成本低；反应条件温和，无苛刻反应条件，适宜工业化生产。根据下述实施例，可以更好地理解本专利技术。然而，本领域的技术人员容易理解，所述实施例所描述的具体物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本专利技术，而不应当也不会限制本专利技术。具体实施方式实施例1：合成灯盏花乙素甲酯2500mL圆底烧瓶中加入200mL无水甲醇,冰浴下缓慢滴加SOCl2(7.25mL,100mmol)，滴加完毕撤去冰浴，室温继续搅拌1h。然后加入灯盏花乙素1(4.62g,10mmol)，室温搅拌9h后，TLC(V乙酸乙酯:V异丙醇:V水＝4:2:1)反应完全；直接过滤得灯盏花乙素甲酯2(4.67g,98％)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H,5-OH),10.39(s,1H,4’-OH),7.93(d,J＝9.0Hz,2H,H-2’,H-6’),7.00(s,1H,H-8),6.94(d,J＝9.0Hz,2H,H-3’,H-5’),6.81(s,1H,H-3),5.28(d,J＝7.0Hz,1H,H-1”)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高车前素的制备方法，其特征在于，其包括步骤：/na:以灯盏花乙素为起始原料，在酸性催化剂作用下将羧基甲酯化得到灯盏花乙素甲酯；/nb:将生成的灯盏花乙素甲酯在缚酸剂存在下与碘甲烷发生亲核取代反应，生成6-OMe灯盏花乙素甲酯；/nc:将生成的6-OMe灯盏花乙素甲酯在酸性催化剂作用下发生糖苷键水解反应，制得高车前素。/n

【技术特征摘要】
1.一种高车前素的制备方法，其特征在于，其包括步骤：
a:以灯盏花乙素为起始原料，在酸性催化剂作用下将羧基甲酯化得到灯盏花乙素甲酯；
b:将生成的灯盏花乙素甲酯在缚酸剂存在下与碘甲烷发生亲核取代反应，生成6-OMe灯盏花乙素甲酯；
c:将生成的6-OMe灯盏花乙素甲酯在酸性催化剂作用下发生糖苷键水解反应，制得高车前素。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中采用的反应溶剂为甲醇；灯盏乙素在甲醇溶液中的浓度为10～100mgmL-1，优选20～30mgmL-1。


3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中所述的酸性催化剂为氯化亚砜、高氯酸、浓硫酸、浓硝酸、浓盐酸、三氟乙酸中的一种或它们的混合物，优选氯化亚砜或浓硫酸。


4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述中步骤b采用的缚酸剂为无机碱，选自：碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜世强，李英霞，王玉杰，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31