本发明专利技术公开了一种TGF‑βRI抑制剂的晶型、盐型及其制备方法，还包括所述晶型和盐型在制备治疗癌症药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种TGF-βRI抑制剂的晶型、盐型及其制备方法本申请主张如下优先权：CN201711331447.7，申请日2017年12月13日。
本专利技术涉及一种TGF-βRI抑制剂的晶型、盐型及其制备方法，还包括所述晶型和盐型在制备治疗癌症药物中的应用。
技术介绍
转化生长因子β(Transforming growth factor-β，TGF-β)是一个多功能生长因子超家族，具有广泛的生物学活性，参与早期胚胎发育，软骨和骨的形成，包外基质的合成，炎症，间质纤维化，免疫和内分泌功能的调节，肿瘤的形成和发展。TGF-β超家族由一类结构和功能相关的多肽生长因子组成，包括TGF-βs(即侠义的TGF-β)、活化素(axtivins)、抑制素(inhibins)、骨形成蛋白(BMPs)即苗勒抑制物(mullerian)等，TGF-β是该家族的重要成员之一。在哺乳动物中TGF-β主要以TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三种形式存在，它们位于不同的染色体上，其中TGF-β1在体细胞中所占比例最高(>90％)，它活性最强、功能最多，分布也最广泛。新合成的TGF-β以无活性的前体形式出现，由信号肽、潜活相关多肽(LAP)和成熟的TGF-β三部分组成，经酶解后形成有活性的TGF-β，再与其受体结合发挥生物学效应。TGF-β信号分子通过跨膜的受体复合物进行信号转导。TGF-β受体是存在于细胞表面的跨膜蛋白，分为Ⅰ型受体(TGF-βRI)、Ⅱ型受体(TGF-βRⅡ)和Ⅲ型受体(TGF-βRⅢ)，其中TGF-βRⅠ又被称作活化素样受体5(activin receptor-like kinase 5，ALK5)。TGF-βRⅢ缺乏内在活性，主要与TGF-β的储存有关。TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，Ⅱ型受体能以较高的亲和力与TGF-β配体结合，并与Ⅰ型受体形成异源受体复合物，将Ⅰ型受体近膜的一段富含甘氨酸、丝氨酸残基的区域(GS结构域)磷酸化，启动细胞内信号联级反应。Smads是细胞内重要的TGF-β信号转导和调节分子，可以将TGF-β信号直接由细胞膜转导如细胞核内，TGF-β/Smads信号通路在肿瘤的发生和发展中起到重要的作用。在TGF-β/Smads信号转导中，活化的TGF-β首先与细胞膜表面的TGF-βRⅡ结合，形成异源二聚体复合物，TGF-βRⅠ识别并结合该二元复合物。TGF-βRⅡ将TGF-βRⅠ胞浆区GS结构域的丝氨酸/苏氨酸磷酸化，从而激活TGF-βRⅠ；活化的TGF-βRⅠ进一步磷酸化R-Smads(Smad2/Smad3)蛋白，后者再与Co-Smad(Smad4)结合成为异三聚体复合物，这一复合物进入细胞核内，与其他辅助活化因子(co-activator)和辅助抑制因子(co-inhibitor)协同作用，调节靶基因的转录。在TGF-β/Smads信号通路中任何一个环节发生改变，都会导致信号转导通路的异常。目前的研究表明，在肿瘤细胞中，TGF-β能直接影响肿瘤的生长(TGF-β信号的非固有影响)，或者通过诱导上皮间质转化、阻断抗肿瘤免疫应答、增加肿瘤相关纤维化和强化血管再生间接地影响肿瘤生长(TGF-β的固有影响)。同时，TGF-β具有很强的纤维化诱导作用，它是与肿瘤相关的成纤维细胞的激活剂。这些成纤维细胞是胶原I型和其他纤维化因子的主要来源。成纤维细胞和其他纤维化因子的诱导产物可能继续培育出一个微环境，这个环境会减少免疫应答，增加抗药性和强化肿瘤血管生成另外，在个体发育和肿瘤生长过程中，TGF-β影响血管生再生。例如，TGF-βRI型缺陷的小鼠胚胎显示出了严重的血管发育缺陷，证明TGF-β信号通道是血管内皮及平滑肌细胞发育中的关键调节器。2013年，FDA授予礼来公司的小分子TGF-βRⅠ抑制剂LY2157299(WO 2002/094833)用以治疗神经胶质瘤和肝癌。LY2157299是一种在研的孤儿药，名称为Galunisertib。Galunisertib能抑制肿瘤细胞侵袭和转移，同时抑制肿瘤细胞向血管內渗。在治疗肝癌患者的2期临床实验中，经Galunisertib治疗，约23％的患者血清中甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)水平下降20％以上。这些患者与无AFP应答反应的患者相比，肿瘤进展较慢且生存期更久，而且在这些患者体内也发现上皮细胞钙黏蛋白表达增强，这说明Galunisertib可以通过抑制TGF-β信号通路来调节ENT，从而抑制肝癌进展。Galunisertib(LY2157299)的结构如式(Ⅲ)所示：除了治疗效力外，药物研发者试图提供具有作为药物的性质(所述性质涉及加工、制造、储存稳定性等)的活性分子的适合形式。因此，发现具有所需性质的形式对药物研发至关重要。
技术实现思路
本专利技术提供式(I)化合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.553°±0.2°、11.894°±0.2°、15.370°±0.2°、17.502°±0.2°、19.785°±0.2°、20.283°±0.2°、24.072°±0.2°、24.664°±0.2°。在本专利技术的一些方案中，上述的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.553°±0.2°、11.894°±0.2°、15.370°±0.2°、17.502°±0.2°、19.785°±0.2°、20.283°±0.2°、24.072°±0.2°、24.664°±0.2°。在本专利技术的一些方案中，上述的晶型A，其X射线粉末衍射图谱如图1所示。在本专利技术的一些方案中，上述晶型A的XRPD图谱解析数据如表1所示。表1在本专利技术的一些方案中，上述的晶型A也可以用DSC进行表征，起始温度为266.07℃，峰值温度为271.79℃。在本专利技术的一些方案中，上述的晶型A，其差示扫描量热曲线在271.79℃±3℃处具有吸热峰。在本专利技术的一些方案中，上述的晶型A，其差示扫描量热曲线图谱如图2所示。在本专利技术的一些方案中，上述的晶型A也可以用TGA进行表征，TGA图谱显示加热至110.82℃时，重量减少了0.1075％，加热至229.08℃时，重量又减少了0.9974％，在229.08℃以后开始出现较大的重量损失。在本专利技术的一些方案中，上述的晶型A，其热重分析曲线在110.82℃±3℃时失重达0.1075％，在229.08℃±3℃时失重达1.105％。在本专利技术的一些方案中，上述的晶型A，其热重分析曲线图谱如图3所示。本专利技术还提供式(II)化合物。本专利技术还提供式(II)化合物的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.349±0.2°，19.012±0.2°，20.235±0.2°，23.370±0.2°。在本专利技术的一些方案中，上述的晶型B，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)化合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.894°±0.2°、17.502°±0.2°、19.785°±0.2°、24.072°±0.2°、24.664°±0.2°。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171213 CN 2017113314477式(I)化合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.894°±0.2°、17.502°±0.2°、19.785°±0.2°、24.072°±0.2°、24.664°±0.2°。
如权利要求1所述的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
9.553°±0.2°、11.894°±0.2°、15.370°±0.2°、17.502°±0.2°、19.785°±0.2°、20.283°±0.2°、24.072°±0.2°、24.664°±0.2°。
根据权利要求2所述的晶型A，其X射线粉末衍射图谱如图1所示。
根据权利要求1～3任意一项所述的晶型A，其差示扫描量热曲线在271.79℃±3℃处具有吸热峰。
根据权利要求4所述的晶型A，其差示扫描量热曲线图谱如图2所示。
根据权利要求1～3任意一项所述的晶型A，其热重分析曲线在110.82℃±3℃时失重达0.1075％，在229.08℃±3℃时失重达1.105％。
根据权利要求6所述的晶型A，其热重分析曲线图谱如图3所示。
式(II)化合物。
式(II)化合...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴立方，贺辉君，陆剑宇，丁照中，胡利红，李卫东，施沈一，黎健，陈曙辉，
申请(专利权)人：劲方医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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