调整释放制剂制造技术

本发明专利技术提供了含药物(‑)‑(3aR,4S,7aR)‑4‑羟基‑4‑间‑甲苯基乙炔基‑八氢‑吲哚‑1‑羧酸甲酯(AFQ056)的调整释放制剂形式的药物产品，以及制备这类药物产品的工艺。所述药物产品用于治疗患有帕金森病且表现出左旋多巴诱发性运动障碍的患者。

【技术实现步骤摘要】
调整释放制剂本申请为2014年6月11日提交的申请号为PCT/IB2014/062136、专利技术名称为“调整释放制剂”的国际申请的分案申请，该国际申请于2015年12月3日进入中国国家阶段，申请号为201480031900.0。
技术介绍
药物AFQ056是代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)的亚型选择性、非竞争性拮抗剂。谷氨酸是神经系统中的主要兴奋性神经递质并因而参与多种生理和病理生理功能。过多谷氨酸能传递显示在运动障碍和精神病症中起作用且谷氨酸受体拮抗剂的药理学应用在这些适应症中显示功效。AFQ056的系统化学名称是(-)-(3aR,4S,7aR)-八氢-4-羟基-4-[(3-甲基苯基)乙炔基]-1H-吲哚-1羧酸甲酯，也称为(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4-间-甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯。AFQ056具有分子式C19H23NO3和以下结构式：AFQ056药物是白色到接近白色的粉末，其几乎不溶于水，但溶于有机溶剂(分配系数是LogP＝4.7)。AFQ056是有3个不对称碳原子的手性分子且熔点为约115℃。已鉴定一个单一多形体。WO03/047581描述AFQ056制备和其作为药物、特别是治疗包括帕金森病在内的神经系统失调中的应用。帕金森病(PD)是影响约100-250病例/100,000个体的退行性运动障碍。用多巴胺前体左旋多巴治疗构成了PD治疗的支柱和金标准。与长期左旋多巴治疗相关的一个主要问题是左旋多巴诱发性运动并发症如运动障碍(LID)的发展。AFQ056先前被配制成硬胶囊并作为口服混悬剂用粉末，都具有速释(IR)性质。帕金森病患者施用AFQ056的结果显示左旋多巴诱发性运动障碍减少，且没有诱导基本帕金森运动症状的任何临床或统计上显著恶化。患者中观察到的最常见不良事件是神经系统和精神系统器官类，包括头晕、运动障碍、恶心、疲劳和幻觉。结果还显示相当比例的患者在整个研究中未达到和维持靶剂量，这可能是由于例如头晕的耐受性问题。用于这些研究的IR制剂需要每日两次给药。调整释放(ModifiedRelease)制剂的优势是药物的血浆水平相较速释制剂较长。调整释放制剂包含的药物通常多于速释剂型中施用的单一剂量。如果制剂释放药物的速度快于预期控释速度(通常称为剂量倾卸)，则存在过量风险，对患者有潜在严重后果。药物与酒精(乙醇)相互作用并引起药代动力学模式变化，可能出现额外的安全性问题。口服制剂通常与常见饮料如水、碳酸饮料等一起服用，或偶尔与酒精(乙醇)饮料一起服用。患者在摄入调整释放制剂后数小时饮用酒精饮料时，也需要防止剂量倾卸。当患者由于药物固有副作用(如幻觉等)而想要滥用药物时，也需要防止剂量倾卸。US2003/0118641涉及使用离子交换树脂的抗滥用缓释阿片类制剂。WO2008/086804描述制备含聚乙二醇的药物组合物，其降低酒精诱发性剂量倾卸风险且降低药物滥用风险。US2008/0085305涉及基于亲水胶的稳健缓释制剂，其用酒精服下时具有剂量倾卸抗性。Roberts等(Int.JournalofPharmaceutics2007,332,31-37页)描述乙醇对含羟丙甲纤维素基质和阿司匹林的口服剂型的影响。就专利技术者知识所及，没有开发出考虑AFQ056性质并同时消除共服用后酒精诱发性剂量倾卸风险的调整释放制剂。因此，需要安全的调整释放制剂，优选每日一次剂量，具有与耐受性、功效和依从性相关的较低Cmax/AUC比，从而使更多患者能用临床有效剂量的AFQ056治疗。此外，需要防止药物滥用的药物制剂，特别是涉及酒精饮料的同时摄入。
技术实现思路
本专利技术提供含AFQ056的药物产品，其具有调整的药物释放性质。在本专利技术的一个实施方式中，提供调整释放制剂，所述调整释放制剂包括游离碱形式的(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4-间-甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯和调整释放剂以及一种或多种药学上可接受赋形剂，所述调整释放剂优选羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)。在本专利技术的一个实施方式中，提供调整释放制剂，所述调整释放制剂包括游离碱形式的(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4-间-甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯作为活性药物成分，以及调整释放剂，所述调整释放剂优选羟丙基甲基纤维素，从而所述活性药物成分在超过6小时或超过7小时的阶段内以受控方式从制剂中释放，使得至少80％活性药物成分在此阶段结束时已释放。使用本专利技术调整释放制剂形式的药物产品释放AFQ056的范围为：60分钟后约14％-约20％；180分钟后约51％-约61％；240分钟后约67％-约77％；360分钟后约90％-约95％；和420分钟后约95％-约99％。在本专利技术的另一个实施方式中，提供含游离碱形式(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4-间-甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯的调整释放制剂，其在含乙醇介质中显示的释放速率与纯水介质中相似或降低。药物的粒度分布为x10≤50μm、x50≤100μm和x90≤200μm。在本专利技术的一个实施方式中，本专利技术的药物产品是单一单位剂型，AFQ056存在的量为约25mg-约250mg。在一个优选实施方式中，AFQ056存在的量为约50-约200mg，更优选约75-约150mg，更优选约100mg。在另一个实施方式中，所述药物组合物包括包衣。在另一个实施方式中，提供单一单位剂型，包括约25mg-约250mgAFQ056、约69mg-约135mg羟丙甲纤维素(2208型，特征是粘度为约80-约120cP(20℃水中2％))、约20mg-约160mg乳糖一水合物、约3mg-约38mg羧基乙酸淀粉钠、约2mg-约4.5mg硬脂酸镁和约1mg-约2.2mg胶态二氧化硅。在另一个实施方式中，所述药物产品是含单一单位剂型形式的(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4-间-甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯的药物组合物，包括压入直径约8mm的圆形片的等于或少于100mg的AFQ056。在另一个实施方式中，所述含AFQ056的药物产品使用单一单位剂型，包括压入直径约11mm的圆形片的大于100mg的AFQ056。在本专利技术的另一个实施方式中，提供制造组合物的工艺，所述组合物包括AFQ056且具有调整释放性质。所述工艺包括(i)在高剪切造粒机中将AFQ056与填充剂、粘合剂和崩解剂混合(ii)在混合下加入纯化水(iii)在高剪切造粒机中捏合混合物(iv)用筛分机使颗粒通过筛(v)在流化床干燥器中干燥颗粒(vi)将干颗粒与调整释放剂、填充剂和助流剂在扩散混合器中混合，然后连续筛分并混合(vii)将润滑剂过筛并加入来自步骤(vi)的混合物(viii)在扩散混合器中最终混合来自步骤(vii)的混合物。(ix)形成组合物。在本专利技术的另一个实施方式中，提供调整释放制剂在制造药物中的应用，所述药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种稳定的调整释放制剂，所述调整释放制剂包括游离碱形式的(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4-间-甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯作为活性药物成分，以及调整释放剂，从而所述活性药物成分在超过6小时或超过7小时的阶段内以受控方式从制剂中释放，使得至少80％活性药物成分在此阶段结束时已被释放。/n

【技术特征摘要】
20130612 US 61/834,1041.一种稳定的调整释放制剂，所述调整释放制剂包括游离碱形式的(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4-间-甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯作为活性药物成分，以及调整释放剂，从而所述活性药物成分在超过6小时或超过7小时的阶段内以受控方式从制剂中释放，使得至少80％活性药物成分在此阶段结束时已被释放。


2.如权利要求1所述的调整释放制剂，所述制剂在水中具有以下释放性质：60分钟后约14％-约20％；180分钟后约51％-约61％；240分钟后约67％-约77％；360分钟后约90％-约95％；和420分钟后约95％-约99％，上述释放性质通过标准溶出率设备(根据例如USP的桨)用900ml水+0.5％LDAO以100rpm获得。


3.如权利要求1或2所述的调整释放制剂，其特征在于，所述调整释放剂是羟丙基甲基纤维素。


4.如权利要求3所述的调整释放制剂，其中所述药物具有x10≤50μm、x50≤100μm和x90≤200μm的粒度分布。


5.如权利要求4所述的调整释放制剂，其特征在于，所述制剂在含乙醇介质中显示出与含有0.5％LDAO的水介质相似或减少的释放速率。


6.如前述权利要求中任一项所述的调整释放制剂，其特征在于，所述制剂还包括包衣。


7.如前述权利要求中任一项所述的调整释放制剂，其特征在于，所述制剂使用单一单位剂型，包括约25mg-约250mg游离碱形式的(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4-间-甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯、约69mg-约135mg羟丙甲纤维素(2208型，特征是粘度为约80-约120cP(20℃))、约20mg-约160mg乳糖...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·盖利，H·托马，A·格兰德瑞，D·斯皮克曼，K·布茨巴赫，KP·莫尔，M·厄弗，JM·格兰兹曼，M·穆勒齐格蒙第，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH