一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，公开了一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物及其制备方法与应用。该方法包括：(1)将盐酸鲁拉西酮和帕莫酸二钠盐，或鲁拉西酮与帕莫酸溶解于四氢呋喃，得到第一混合溶液；(2)在55‑60℃下搅拌2‑3h进行反应，得到第二混合溶液；(3)将所述第二混合溶液在55‑60℃下旋干溶剂，以水作为析出溶剂进行析出。本发明专利技术制备的帕莫酸鲁拉西酮无定形物是一种不同于现有技术中的盐酸鲁拉西酮的形态；且本发明专利技术制备的帕莫酸鲁拉西酮第一、第二无定形物的平衡溶解度在pH 6‑7.8之间分别为50.69‑635μg/mL和29‑361μg/mL，能显著改善盐酸鲁拉西酮的溶解度，提高鲁拉西酮的口服生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物及其制备方法与应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物及其制备方法与应用。
技术介绍
鲁拉西酮(lurasidone)为非典型抗精神病药物，是一类具有双重作用的抗精神病药物，对5-HT2A受体和多巴胺D2受体有高度亲和力。与经典抗精神病药相比，鲁拉西酮不易引发EPS，适应症更广，毒副作用小，且可以改善患者的认知，已作为抗精神病药的一线药物。在临床制剂中，鲁拉西酮主要以其盐酸盐的形式存在，盐酸鲁拉西酮(Lurasidonehydrochloride，LH)为BSCⅡ类药物，溶解度差，其成人餐后给药的口服生物利用度仅9-19％。并且，LH的溶解度还具有pH依赖性，在pH3.8处有最大溶解度，此后随着pH的增加，溶解度逐渐减小，在pH6.0-7.8范围内几乎不溶。目前国外上市的LH只有口服片剂，虽然口服制剂安全性高，但是患者需餐后服药，对于精神分裂症患者而言容易出现错服、漏服的现象，导致治疗中止，病情恶化。帕莫酸(PamoicAcid)是一种二元羧酸，具有较高的安全性，被FDA批准用于口服和注射给药途径。我们通过研究惊奇的发现，将盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐，或鲁拉西酮与帕莫酸反应可制成帕莫酸鲁拉西酮无定形物，可使鲁拉西酮在生理条件下(pH7.0左右)的溶解度以及其口服后的生物利用度显著提高，并且该无定形物具有较好的物理化学稳定性。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术存在的盐酸鲁拉西酮水溶性差、溶解度低，导致其口服生物利用度低的问题，提供一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物及其制备方法与应用。该方法以盐酸鲁拉西酮和帕莫酸二钠，或鲁拉西酮和帕莫酸为底物，制备成帕莫酸鲁拉西酮无定形物。其中，第一无定形物和第二无定形物的平衡溶解度在pH2-7.8之间分别为1.99-635μg/ml和2.5-361μg/mL，尤其在pH6-7.8之间分别为50.69-635μg/ml和29-361μg/ml，在生理条件下的溶解度显著提高，进而改善鲁拉西酮的口服生物利用度。为了实现上述目的，本专利技术第一方面提供了一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物，所述帕莫酸鲁拉西酮无定形物使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；所述帕莫酸鲁拉西酮无定形物为第一无定形物或第二无定形物，其中，第一无定形物为盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐反应所得，用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在吸收峰1651cm-1处为双羟萘酸中游离羧酸C＝O伸缩振动峰，在1561cm-1处为羧酸盐C＝O伸缩振动峰；所述第二无定形物为鲁拉西酮与帕莫酸反应所得，用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在吸收峰1558cm-1处和1400cm-1处为羧酸盐C＝O反对称伸缩振动峰和对称伸缩振动峰，在1653cm-1处为C＝O伸缩振动峰，在3200cm-1处为双羟萘酸酚羟基的伸缩振动。优选地，所述第一无定形物的溶解度在pH2-7.8之间为1.99-635μg/mL。更优选地，所述第一无定形物的溶解度在pH6-7.8之间为50.69-635μg/mL。优选地，所述第二无定形物的溶解度在pH2-7.8之间为2.5-361μg/mL。更优选地，所述第二无定形物的溶解度在pH6-7.8之间为29-361μg/mL。本专利技术第二方面提供了一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐，或鲁拉西酮与帕莫酸溶解于四氢呋喃，得到第一混合溶液；(2)将所述第一混合溶液在55-60℃下搅拌2-3h进行反应，得到第二混合溶液；(3)将所述第二混合溶液在55-60℃下旋蒸至旋干溶剂，然后以水作为析出溶剂进行析出，得到帕莫酸鲁拉西酮无定形物。优选地，在步骤(1)中，盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐的摩尔比为1:2-2.5，鲁拉西酮与帕莫酸的摩尔比为1:1-1.2。更优选地，在步骤(1)中，盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐的摩尔比为1:2，鲁拉西酮与帕莫酸的摩尔比为1:1。优选地，在步骤(2)中，所述搅拌的速率为450-550rpm。本专利技术第三方面提供了一种药物组合物，该药物组合物含有前文所述的帕莫酸鲁拉西酮无定形物和药学上可接受的辅料。优选地，所述药物组合物为帕莫酸鲁拉西酮注射剂或口服制剂。本专利技术第四方面提供了前文所述的帕莫酸鲁拉西酮无定形物在制备用于哺乳动物抗精神疾病的药物中的应用。本专利技术制备的帕莫酸鲁拉西酮无定形物的固体形态是一种完全不同于现有技术中盐酸鲁拉西酮的形态，并且具有较好的物理化学稳定性；本专利技术制备的帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物和第二无定形物的平衡溶解度在pH2-7.8之间分别为1.99-635μg/ml和2.5-361μg/mL，尤其在pH6-7.8之间分别为50.69-635μg/ml和29-361μg/ml，能显著改善盐酸鲁拉西酮的溶解度，提高鲁拉西酮的口服生物利用度。而pH6-7.8接近人体生理pH条件(7.0左右)，在该条件使用本专利技术的无定形物制备的制剂既可提高吸收效率，还可避免由pH不适导致对患者吸收部位的刺激性，从而改善患者服药顺应性，提高治疗效果。附图说明图1是盐酸鲁拉西酮的红外光谱图；图2是帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物的红外光谱图；图3是帕莫酸鲁拉西酮第二无定形物的红外光谱图；图4是盐酸鲁拉西酮的X-射线粉末衍射图；图5是帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物的X-射线粉末衍射图；图6是帕莫酸鲁拉西酮第二无定形物的X-射线粉末衍射图；图7是盐酸鲁拉西酮的DSC图；图8是帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物的DSC图；图9是帕莫酸鲁拉西酮第二无定形物的DSC图；图10是盐酸鲁拉西酮的平衡溶解度曲线图；图11是帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物的平衡溶解度曲线图；图12是帕莫酸鲁拉西酮无定形物的平衡溶解度曲线图；图13是帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物和第二无定形物的药代动力学图；图14帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物的加速稳定性考察的X-射线粉末衍射图；图15帕莫酸鲁拉西酮第二无定形物的加速稳定性考察的X-射线粉末衍射图。具体实施方式以下结合附图对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。本专利技术一方面提供了一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物，所述帕莫酸鲁拉西酮无定形物使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；所述帕莫鲁拉西酮无定形物为第一无定形物或第二无定形物，其中，第一无定形物为盐酸鲁拉西酮与帕本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物，其特征在于，所述帕莫酸鲁拉西酮无定形物使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；所述帕莫酸鲁拉西酮无定形物为第一无定形物或第二无定形物，其中，第一无定形物为盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐反应所得，用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在吸收峰1651cm

【技术特征摘要】
1.一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物，其特征在于，所述帕莫酸鲁拉西酮无定形物使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；所述帕莫酸鲁拉西酮无定形物为第一无定形物或第二无定形物，其中，第一无定形物为盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐反应所得，用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在吸收峰1651cm-1处为双羟萘酸中游离羧酸C＝O伸缩振动峰，在1561cm-1处为羧酸盐C＝O伸缩振动峰；所述第二无定形物为鲁拉西酮与帕莫酸反应所得，用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在吸收峰1558cm-1处和1400cm-1处为羧酸盐C＝O反对称伸缩振动峰和对称伸缩振动峰，在1653cm-1处为C＝O伸缩振动峰，在3200cm-1处为双羟萘酸酚羟基的伸缩振动。


2.根据权利要求1所述的帕莫酸鲁拉西酮无定形物，其特征在于，所述第一无定形物的溶解度在pH2-7.8之间为1.99-635μg/mL；
优选地，所述第一无定形物的溶解度在pH6-7.8之间为50.69-635μg/mL。


3.根据权利要求1所述的帕莫酸鲁拉西酮无定形物，其特征在于，所述第二无定形物的溶解度在pH2-7.8之间为2.5-361μg/mL；
优选地，所述第二无定形物的溶解度在pH6-7.8之间为29-361μg/mL。


4.一种帕莫酸鲁拉西酮无定形...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢山，胡寒阳，
申请(专利权)人：湖北中医药大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42