包含呋喃酮的药物组合物以及包含该药物组合物的胶囊制剂制造技术

本发明专利技术涉及药物组合物，该药物组合物包含：(i)说明书中所述的式1化合物或其药学上可接受的盐；(ii)药学上可接受的稀释剂；以及(iii)药学上可接受的润滑剂。式1化合物或其药学上可接受的盐的50％体积粒径(d

【技术实现步骤摘要】
包含呋喃酮的药物组合物以及包含该药物组合物的胶囊制剂本申请是申请日为2015年1月29日、专利技术名称为“包含5-{4-(氨基磺酰基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-3(2H)-呋喃酮的药物组合物以及包含该药物组合物的胶囊制剂”的申请号为201580006199.1的专利申请的分案申请。
本专利技术涉及包含5-{4-(氨基磺酰基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-3(2H)-呋喃酮的药物组合物以及包含该药物组合物的胶囊制剂。更具体地，本专利技术涉及用作非甾体抗炎药物的包含5-{4-(氨基磺酰基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-3(2H)-呋喃酮的药物组合物以及包含该药物组合物的胶囊制剂，这归因于该药物组合物的良好的稳定性、高的溶出度、改进的含量均匀度(contentuniformity)以及优良的药代动力学性质。
技术介绍
已知前列腺素在诱发炎症中发挥重要作用。前列腺素是通过环氧合酶(以下简称为“COX”)由花生四烯酸产生。阻抑COX的活性以抑制前列腺素(特别是PGE2、PGG2和PGH2)的合成，从而治疗炎症。两个COX同工酶COX-1和COX-2是已知的。COX-1被固有地发现于胃肠道和肾中，并被认为维持了包括胃肠道完整性和肾功能的生理稳态功能。COX-1活性的抑制可能带来危及生命的毒性，例如胃肠道中的出血和溃疡。与此相反，COX-2是由炎症性刺激诱导的，并已知对炎症发展负有责任。COX-2抑制剂被认为拥有广谱的治疗活性以及抗炎活性、镇痛活性和解热活性。例如，COX-2的抑制已知防止了癌症的发作，特别是结直肠癌(J.Clin.Invest.，99，2254(1997))的发作，可被应用于诸如阿尔茨海默病的慢性神经退行性疾病的治疗(Neurology，48，626(1997))，并且还已知在降低伴随有中风的梗死体积方面有用(J.Neuroscience，17，2746(1997))。常规的非甾体抗炎药物(NSAID)(如吲哚美辛、萘普生、酮洛芬、布洛芬、吡罗昔康和双氯芬酸)同时抑制COX-1和COX-2，伴随着抗炎功效显示出胃肠道毒性。此外，此类NSAID具有致命的毒性，例如由COX-1的抑制引起的出血和溃疡，限制了此类NSAID的临床应用。因此，选择性的COX-2抑制剂作为针对炎症和伴有炎症的疾病的治疗剂是有用的，其不会引起在常规NSAID长期使用期间常见的胃肠道毒性。最近已经报道了4,5-二芳基-3-(2H)-呋喃酮衍生物作为COX-2的选择性抑制剂(韩国专利号10-0495389)。当使用呋喃酮衍生物制备药物组合物时，要求该衍生物具有高的溶出度、良好的流动性、优化的质量变化以及改进的含量均匀度。本专利技术人已发现了符合要求的特定的呋喃酮衍生物。基于这一发现，本专利技术人已成功地制备了包含呋喃酮衍生物的药物组合物以及包含该药物组合物的胶囊制剂，最终完成了本专利技术。
技术实现思路
技术问题本专利技术的一个目的是提供包含呋喃酮衍生物的药物组合物，该药物组合物具有高的溶出度、良好的流动性、优化的质量变化以及改进的含量均匀度。本专利技术的另一目的是提供包含该药物组合物的药物制剂。技术方案根据本专利技术的一个方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含：(i)式1化合物或其药学上可接受的盐，式1化合物或其药学上可接受的盐的50％体积粒径(d(0.5))为3μm至9μm，(ii)药学上可接受的稀释剂；以及(iii)药学上可接受的润滑剂。根据本专利技术的另一方面，本文提供了包含该药物组合物的药物制剂。有益效果根据本专利技术的包含5-{4-(氨基磺酰基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-3(2H)-呋喃酮的药物组合物具有以下优点：良好的稳定性、高的溶出度、改进的含量均匀度以及优良的药代动力学性质。由于这些优点，本专利技术的药物组合物在治疗炎症或疼痛中有效。附图说明图1是示出了在制备实施例1中制备的晶型的差示扫描量热法(DSC)的结果的曲线图。图2是示出了在制备实施例2中制备的晶型的差示扫描量热法(DSC)的结果的曲线图。图3是示出了在制备实施例3中制备的晶型的差示扫描量热法(DSC)的结果的曲线图。图4a和图4b图形化地示出了在50rpm(图4a)和100rpm(图4b)的不同转数下，在制备实施例1和制备实施例2中制备的晶型的溶出度。图5是示出了在制备实施例1至制备实施例7中制备的晶型的混合物的溶出度的曲线图。图6a和图6b示出了在不同的条件下储存后，在制备实施例1(图6a)和制备实施例2(图6b)中制备的晶型的X射线衍射分析的结果。图7是示出了制备实施例1和制备实施例2中制备的晶型在大鼠中的药代动力学性质的曲线图。图8a和图8b图形化地示出了实施例1、对比实施例1和对比实施例2的晶型用不同洗脱溶液的溶出度。图9a至图9c是在光强制降解(lightstress)条件下储存后通过HPLC分析的包含实施例1的晶型的制剂的色谱图；标有★的峰表明在光强制降解条件下产生的有关物质超出了由有关物质测试方法所定义的相应参考标准。图10是示出了实施例2至实施例6中生产的制剂的粒度分布的图表。具体实施方式现在将对本专利技术进行详细描述。本专利技术提供了药物组合物，该药物组合物包含：(i)式1化合物或其药学上可接受的盐，式1化合物或其药学上可接受的盐的50％体积粒径(d(0.5))为3μm至9μm，(ii)药学上可接受的稀释剂；以及(iii)药学上可接受的润滑剂。将式1化合物在本专利技术的药物组合物中用作活性成分。式1化合物是选择性的COX-2抑制剂，其化学名称为“5-{4-(氨基磺酰基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-3(2H)-呋喃酮”。式1化合物已知具有降低的胃肠道毒性，并相较于常规的NSAID，对炎症性疾病、炎症相关疾病、疼痛、实体癌、血管生成相关疾病、阿尔茨海默病、发作(attacks)、惊厥、中风和癫痫更加有效(参见韩国专利号10-0495389)。式1化合物的特征是：其50％体积粒径(d(0.5))为3μm至9μm，任选地，其90％体积粒径(d(0.9))为10μm至100μm。50％体积粒径(d(0.5))是指当将颗粒的体积从较小粒径侧按顺序整合时，体积分布的累积频率达到总体积的50％时的粒径。90％体积粒径(d(0.9))是指当将颗粒的体积从较小粒径侧按顺序整合时，体积分布的累积频率达到总体积的90％时的粒径。基于药物组合物的总重量，式1化合物以0.5wt％至20wt％的量使用。由于使用了较小的量、3μm至9μm的50％体积粒径(d(0.5))、以及任选地10μm至100μm的90％体积粒径(d(0.9))，当使用稀释剂实施研磨时，更易于确保式1化合物的含量均匀度，并且式1化合物的溶出度得到进一步改进(图8a和图8b)。在一些实施方式中，d(0.5)可以是3μm至8μm；在进本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗炎药物组合物，所述抗炎药物组合物包含：(i)式1化合物或其药学上可接受的盐，所述式1化合物或其药学上可接受的盐的50％体积粒径(d

【技术特征摘要】
20140129 KR 10-2014-00113151.一种抗炎药物组合物，所述抗炎药物组合物包含：(i)式1化合物或其药学上可接受的盐，所述式1化合物或其药学上可接受的盐的50％体积粒径(d(0.5))为3μm至9μm，



(ii)药学上可接受的稀释剂；以及(iii)药学上可接受的润滑剂。


2.如权利要求1所述的抗炎药物组合物，其中，所述式1化合物的90％体积粒径(d(0.9))为10μm至100μm。


3.如权利要求1或2所述的抗炎药物组合物，其中，所述式1化合物以晶型A存在，所述晶型A具有表1中所示的X射线衍射分析的结果和图1中所示的差示扫描量热法(DSC)分布图：
表1








2θ
强度(cps)


8.40
7125


13.26
10050


14.02
2612


17.70
12200


18.48
10388


19.14
7400


19.84
5150


20.54
11750


22.72
2788


23.56
3100


27.62
3088






。


4.如权利要求1或2所述的抗炎药物组合物，其中，所述式1化合物以晶型G存在，所述晶型G具有表2中所示的X射线衍射分析的结果和图2中所示的差示扫描量热法(DSC)分布图：
表2
<...

【专利技术属性】
技术研发人员：金炳夏，安息日，朴宰延，金泰龙，曹重明，卢成求，
申请(专利权)人：晶体基因技术株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR