PDE5抑制剂的液体填充制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种包含胶囊和填充制剂的组合物，该填充制剂用于PDE5抑制剂的亲脂性盐。该填充制剂的实施方案包含液体，其为脂质载体，活性成分溶解于其中并且以相对高的量存在。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PDE5抑制剂的液体填充制剂本专利申请涉及PDE5抑制剂的液体填充制剂。
技术介绍
5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂用于治疗勃起功能障碍(ED)以及其它临床适应症，诸如成人和儿童中的肺动脉高血压。西地那非是PDE5抑制剂化合物的具体示例，并且目前被配制为口服片剂剂型，例如用于治疗ED的用于ED适应症的其它市售产品包括伐地那非和阿伐那非也作为片剂剂型。这些活性物质是碱性的，具有至少一种高于约5的碱性pKa，因此可从结晶游离碱或盐开始配制。然而，存在许多伪造产品，这对患者安全性、收入损失、诉讼、品牌受损、功效疑问等产生相当大的挑战。除片剂产品之外，口腔崩解片剂和咀嚼型软凝胶西地那非产品也在非美国市场销售。这些产品被设计成实现比口服片剂更快的作用开始，然而它们的适口性较差。西地那非在美国和其它国家/地区也被授权用于成人(片剂)的肺动脉高血压治疗，并且目前正在对相同适应症的儿童进行临床研究。在该儿科应用中，适口的口服制剂的开发对于患者依从性至关重要。因此，需要PDE5抑制剂的新的和创新的口服制剂。
技术实现思路
本专利技术公开了PDE5抑制剂制剂。在某些实施方案中，本专利技术所公开的组合物包含胶囊和填充制剂，其中填充制剂包含：活性成分，该活性成分包含以下物质、由以下物质组成或基本上由以下物质组成：西地那非、伐地那非、阿伐那非、乌地那非、米罗那非、洛地那非或它们的任何组合；活性成分的亲脂性抗衡离子，亲脂性抗衡离子以活性成分的至少90摩尔％的量存在，以便能够形成活性成分的亲脂性盐；以及在25℃下为液体或主要为液体的脂质载体，其中活性成分在25℃下以填充制剂的至少1.0重量％的量(表示为游离碱当量)完全或基本上完全溶解于脂质载体中。在特定实施方案中，活性成分为西地那非。在任何实施方案中，组合物可包含以至少2.5重量％(表示为游离碱当量)的量存在于组合物中的活性成分。在任何实施方案中，脂质载体可包含以下物质、由以下物质组成或基本上由以下物质组成：表面活性剂或表面活性剂的混合物、任选的辅助表面活性剂以及任选的油。在具有表面活性剂的任何实施方案中，一种或多种表面活性剂可为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、(i)C8至22脂肪酸的聚氧乙烯一酯和聚氧乙烯二酯与(ii)C8至C22脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物、聚氧乙烯蓖麻油及衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯、维生素ETPGS或其一种或多种衍生物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或它们的任何组合。在某些实施方案中，表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯可为聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯85或它们的任何组合。在一些实施方案中，表面活性剂为(i)C8至C22脂肪酸的聚氧乙烯一酯和聚氧乙烯二酯与(ii)C8至C22脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物，该甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯选自辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯、油酰聚乙二醇-6甘油酯或亚油酰聚乙二醇-6甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯和聚乙二醇硬脂酸酯。在其它实施方案中，表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油。在某些实施方案中，聚氧乙烯蓖麻油为聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油或它们的任何组合。在其它实施方案中，表面活性剂为聚氧乙烯脂肪酸酯。在一些实施方案中，聚氧乙烯脂肪酸酯为聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯40油酸酯、聚氧乙烯8硬脂酸酯、聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯或它们的任何组合。在某些实施方案中，表面活性剂为维生素ETPGS和/或其衍生物。在其它实施方案中，表面活性剂为聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，诸如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或它们的任何组合。本专利技术所公开的制剂的一些实施方案包括辅助表面活性剂，该辅助表面活性剂包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：C8至C22脂肪酸的丙二醇单酯和丙二醇二酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯或它们的混合物。在其它实施方案中，辅助表面活性剂为C8至C22脂肪酸的丙二醇单酯或丙二醇二酯，该丙二醇单酯或丙二醇二酯包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：单辛酸丙二醇酯、二己酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯或它们的任何组合。在其它实施方案中，辅助表面活性剂为脱水山梨糖醇脂肪酸酯，该脱水山梨糖醇脂肪酸酯包含脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯或它们的任何组合。在任何实施方案中，油可包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：甘油的C8至C18脂肪酸酯。另选地，油为C8至C18甘油三酯。在其它实施方案中，油为C8至C18甘油一酯、甘油二酯和/或甘油三酯的混合物。在一些实施方案中，油为杏仁油、巴巴苏仁油、黑加仑籽油、琉璃苣油、低芥酸菜籽油、蓖麻油、椰子油、鳕鱼肝油、玉米油、棉籽油、月见草油、鱼油、葡萄籽油、芥菜籽油、橄榄油、棕榈仁油、棕榈油、花生油、油菜籽油、红花油、芝麻油、鲨鱼肝油、大豆油、葵花油、核桃油、小麦胚芽油、鳄梨油、糠油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化大豆油、部分氢化大豆油、氢化植物油、辛酸/癸酸甘油酯、分馏甘油三酯、甘油三癸酸酯、甘油三己酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、甘油三月桂酸酯或它们的任何混合物。在任何实施方案中，油可包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：月桂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、辛酸甘油酯、癸酸甘油酯或它们的任何混合物。在任何实施方案中，脂质载体可包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：中链三甘油酯、单辛酸丙二醇酯和聚氧乙烯35蓖麻油。在某些实施方案中，脂质载体包含单辛酸丙二醇酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯和聚氧乙烯35蓖麻油。在任何实施方案中，活性成分的亲脂性盐在脂质载体中的溶解度可比活性成分的商业盐形式(例如，就西地那非而言为柠檬酸盐，或就伐地那非而言为盐酸盐)在脂质载体中的溶解度大至少5倍。在某些实施方案中，活性成分是西地那非，并且活性成分的亲脂性盐在脂质载体中的溶解度是活性成分的柠檬酸盐形式在脂质载体中的溶解度的至少10倍。在其它实施方案中，活性成分是西地那非，并且活性成分的亲脂性盐在脂质载体中的溶解度是活性成分的柠檬酸盐形式在脂质载体中的溶解度的至少25倍。在一些实施方案中，活性成分为西地那非，并且活性成分的亲脂性盐在脂质载体中的溶解度是活性成分的柠檬酸盐形式在脂质载体中的溶解度的至少50倍。在任何实施方案中，抗衡离子可包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：含有碳原子的有机分子。在某些实施方案中，抗衡离子具有pKa值小于7的至少一个酸性基团，并且可包括pKa值小于4的至少一个酸性基团。在任何实施方案中，抗衡离子可具有大于0、并且更优选地大于2的LopP或cLogP。在任何实施方案中，抗衡离子可具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含胶囊和填充制剂的组合物，其中所述填充制剂包含：/na.活性成分，所述活性成分选自西地那非、伐地那非、阿伐地非、乌地那非、米罗那非和洛地那非；/nb.所述活性成分的亲脂性抗衡离子，所述亲脂性抗衡离子以所述活性成分的至少90摩尔％的量存在，以便能够形成所述活性成分的亲脂性盐；和/nc.脂质载体，所述脂质载体在25℃下为液体或主要为液体；/n其中所述活性成分在25℃下以所述填充制剂的至少1.0重量％(表示为游离碱当量)的量完全溶解于所述脂质载体中。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171026 US 62/5776051.一种包含胶囊和填充制剂的组合物，其中所述填充制剂包含：
a.活性成分，所述活性成分选自西地那非、伐地那非、阿伐地非、乌地那非、米罗那非和洛地那非；
b.所述活性成分的亲脂性抗衡离子，所述亲脂性抗衡离子以所述活性成分的至少90摩尔％的量存在，以便能够形成所述活性成分的亲脂性盐；和
c.脂质载体，所述脂质载体在25℃下为液体或主要为液体；
其中所述活性成分在25℃下以所述填充制剂的至少1.0重量％(表示为游离碱当量)的量完全溶解于所述脂质载体中。


2.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述活性成分以至少2.5重量％(表示为游离碱当量)的量存在于所述组合物中。


3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述脂质载体包含：
a)表面活性剂或表面活性剂的混合物；
b)任选的辅助表面活性剂；和
c)任选的油。


4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述脂质载体包含共溶剂。


5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种表面活性剂为：
a)聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯；
b)(i)C8至C22脂肪酸的聚氧乙烯一酯和聚氧乙烯二酯与(ii)C8至C22脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物；
c)聚氧乙烯蓖麻油及衍生物；
d)聚氧乙烯脂肪酸酯
e)维生素ETPGS及其衍生物；
f)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，或
g)它们的任何组合。


6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述辅助表面活性剂选自：C8至C22脂肪酸的丙二醇单酯和丙二醇二酯；和脱水山梨糖醇脂肪酸酯。


7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述油包含甘油的C8至C18脂肪酸酯。


8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中当所述活性成分为西地那非时，所述活性成分的所述亲脂性盐在所述脂质载体中的溶解度是所述活性成分的柠檬酸盐形式在所述脂质载体中的溶解度的至少5倍...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·约翰·斯卡梅尔斯，克里斯多夫·约翰·汉密尔顿·波特，哈山·贝纳莫尔，海韦尔·大卫·威廉姆斯，利·福特，
申请(专利权)人：兆瓦恩卡普有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB