【技术实现步骤摘要】
一种制备磺胺类化合物的工艺
本专利技术涉及一种制备磺胺类化合物的工艺，所述磺胺类化合物是Bcl-2/Bcl-xL的抑制剂，包括下文所述的式(I)化合物，尤其是(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-甲磺酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯氨基磺酰)-2-三氟甲磺酰基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酸基丙酯，本专利技术还涉及用于制备所述磺胺类化合物的中间体及其制备方法。
技术介绍
化合物(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-甲磺酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯氨基磺酰)-2-三氟甲磺酰基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酸基丙酯(以下简称为化合物1)是一种可以作为Bcl-2/Bcl-xL抑制剂的磺胺类药物，其结构式如下化合物1是一种潜在的Bcl-2和/或Bcl-xL抑制剂(参见WO2014113413)。该化合物可有效诱导癌细胞的细胞凋亡，并具有与靶向Bcl-2和Bcl-xL高度一致的作用机制，该化合物可治疗各种癌症。专利WO2014113413(以下简称为专利1)公开了制备化合物1的方法，涉及三次柱层析纯化,一次制备液相纯化和冻干操作，成本较高，周期较长，总收率较低，也限制了批量产能。不适合商业化生产。因此，迫切需要一种适合于产业化放大的化合物1的制备方法，以解决现有技术中存在的技术问题，所述方法能够减少...
【技术保护点】
1.一种制备具有以下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，/n(I)
【技术特征摘要】
20190104 CN PCT/CN2019/0705081.一种制备具有以下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
(I)
其中，
R1是SO2R'，
R2是烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
R3是烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
R4是卤素，优选氟、氯，
R5是卤素，优选氟、氯，
R6选自H、卤素、烷基，优选氟、氯、C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
Y是
Q是C(＝O)O(C1-5亚烷基)，优选C(＝O)O(C3亚烷基)，
Rb是氢或烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
n、r和s独立地是1、2、3、4、5或6，优选的是，r和s都是2而n是3、4或5，更优选的是，n、r和s都是2，
R'是烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
所述方法包括以下步骤：
1)使式1化合物水解，生成式2化合物，
2)使式2化合物与式3化合物发生缩合反应，生成式4化合物，
其中R7是烷基、优选C1-C4烷基，特别优选乙基，m是1、2、3、4或5，
其中R7是烷基、优选C1-C4烷基，特别优选乙基，m是1、2、3、4或5，
3)使式4化合物生成式5化合物
其中，TMS表示三甲基甲硅烷基；
4)使式5化合物生成式(I)化合物；
其中各式化合物中的基团具有与式(I)中所述基团相同的含义。
2.根据权利要求1的方法，包括以下特征中的一个或多个：
步骤1)在碱的存在下、在溶剂中进行水解反应，优选的是，所述碱是氢氧化物、优选氢氧化钠，溶剂是极性溶剂、优选水和四氢呋喃；
步骤2)在存在缩合剂、优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，和催化剂、优选4-二甲氨基吡啶(DMAP)的情况下，在极性有机溶剂、更优选二氯甲烷下进行缩合反应；
步骤3)在存在三烷基溴硅烷、优选三甲基溴硅烷或三乙基溴硅烷、更优选三甲基溴硅烷(TMSBr)的情况下在极性溶剂、优选乙腈(ACN)中进行；
步骤4)在极性溶剂、优选水和乙腈(ACN)、更优选体积比v/v＝1/6至1/2的水和乙腈中进行；
步骤4)在碳酸氢盐和酸、优选碳酸氢铵和三氟乙酸和/或磷酸的存在下进行。
3.根据权利要求1至2任一项的方法，其中式1化合物是通过下列方法制备的：
1')使式1'化合物与式2'化合物反应，生成式3'化合物，
2')使式3'化合物与式4'化合物反应，生成式5'化合物，
3')使式5'化合物与式6'化合物反应，生成式7'化合物，
4')使式7'化合物生成式8'化合物，
5')使式8'化合物生成式9'化合物，
6')使式9'化合物生成式10'化合物，
7')使式10'化合物生成式11'化合物，
8')使式11'化合物与式12'化合物反应，生成式13'化合物，
9')使式13'化合物生成式14'化合物，
10')使式14'化合物与式15'化合物反应，生成式16'化合物，
11')使式16'化合物与式17'化合物反应，生成式1化合物，
其中各式化合物中的基团具有与权利要求1中所述基团相同的含义。
4.根据权利要求3的方法，包括以下特征中的一个或多个：
步骤1')在碱、优选有机碱、更优选哌啶和有机酸、优选含有1-4个碳的一元有机酸、更优选乙酸的存在下，在有机溶剂、优选甲苯中进行；
步骤2')在催化剂、例如和碱性条件、例如有机碱、例如胺、例如三烷基胺、例如三C1-C4烷基胺、优选三乙胺的存在下进行；
步骤3')在有机酸、优选含有1-4个碳的一元有机酸、更优选乙酸的存在下，和/或在有机碱、优选烷基胺、更优选C1-C4烷基胺的存在下，在有机溶剂、优选醇、更优选C1-C4醇中进行；
步骤4')在碱、优选氢氧化物、更优选氢氧化钠的存在下，在极性溶剂、优选二氧六环和/或乙醇和/或水中进行；
步骤5')在有机酸、优选三氟乙酸的存在下，在极性有机溶剂、更优选二氯甲烷中进行；
步骤6')中，式9'化合物与反应，优选在偶联配体、优选脯氨酸或存在下进行反应，，和/或在碘化亚酮和/或碳酸钾的存在进行反应；
步骤6')在120±5℃进行；
步骤7')在N-碘代丁二酰亚胺的存在下，在有机溶剂、优选二甲基甲酰胺中进行；
步骤8')在金属碘化物、优选碘化亚铜L-脯氨酸、碱性条件下、优选氢氧化物、更优选金属氢氧化物、进一步优选氢氧化钠的存在下，在有机溶剂、优选二甲亚砜中进行；
步骤8')在100±5℃进行；
步骤9')在氢气、催化剂、优选兰尼镍或钯碳的存在下，在有机溶剂、优选极性有机溶剂、更优选甲醇或四氢呋喃中进行；
步骤10')在碱性条件、优选有机碱、进一步优选吡啶的存在下，在有机溶剂、优选极性有机溶剂、更优选四氢呋喃或甲醇和极性溶剂、优选二氯甲烷中进行；
步骤11')在碱性条件、优选有机碱、进一步优选二异丙基乙基胺的存在下，在极性有机溶剂、更优选二氯甲烷中进行，或在极性溶剂、优选DMF中进行。
5.根据权利要求3的方法，其中式17'化合物的制备包括以下步骤：
1”)使式1”化合物生成式2”化合物，
式1”，v＝n-1，n如上文所定义，
2”)使式2”化合物生成式3”化合物，
3”)使式3”化合物生成式4”化合物，
4”)使式4”化合物生成式5”化合物，
5”)使式5”化合物生成式6”化合物，
6”)使式6”化合物与式7”化合物反应，生成式8”化合物，
7”)使式8”化合物生成式17'化合物；
其中各式化合物中的基团具有与权利要求1中所述基团相同的含义。
6.根据权利要求5的方法，包括以下特征中的一个或多个：
步骤1”)包括以下步骤：
(a)式1”化合物在氯甲酸异丁酯、N-甲基吗啡啉的存在下，和/或在乙二醇二甲醚中反应，
(b)进一步与硼氢化钠的水溶液反应；
步骤2”)在二苯二硫醚、三烷基膦、优选三C1-C4烷基膦、更优选三丁基膦的存在下，在极性有机溶剂、更优选二氯甲烷中进行；
步骤3”)在有机酸、优选三氟乙酸的存在下，在极性有机溶剂、更优选二氯甲烷中进行；
步骤4”)包括以下步骤：
(c)式4”化合物在氯甲酸异丁酯、N-甲基吗啡啉的存在下，和/或在乙二醇二甲醚中进行反应，
(d)进一步与硼氢化钠的水溶液反应；步骤5”)在草酰氯、二甲亚砜、二异丙基乙基胺的存在下，和/或在二氯甲烷中进行；
步骤6”)在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，在极性有机溶剂、更优选二氯甲烷中进行；
步骤7”)在二乙胺的存在下，在极性溶剂，优选乙腈中进行。
7.根据权利要求1至6任一项的方法，其中式3化合物是通过下列方法制备的：
1”')使式1”'化合物水解，生成式3化合物，
除非另有定义，本文中R7是烷基、优选C1-C4烷基,特别优选乙基，w＝1、2、3、4或5。
8.根据权利要求7的方法，其中步骤1”')在催化剂、优选硼氢化锂的存在下，在极性有机溶剂、更优选二氯甲烷更优选二氯甲烷中进行。
9.根据权利要求1至8任一项的方法，其中式3化合物的制备包括以下步骤：
1””)使式1””化合物生成式2””化合物，
m是1、2、3、4或5；
2””)使式2””化合物生成式3””化合物，
3””)使式3””化合物生成式3化合物。
10.根据权利要求9的方法，包括以下特征中的一个或多个：
步骤1””)在催化剂、例如PPTS的存在下、在DHP和的存在下，在有机溶剂、例如二氯甲烷或MTBE中进行；
步骤2””)中，式2””化合物与P(OEt)3或PO(OEt)2反应，生成式3””化合物；
步骤3””)在离子交换树脂、优选Amberlite、更优选Amberlite(10％)的存在下进行，在有机溶剂、例如极性有机溶剂、例如C1-C4醇，和/或在PPTS和/或TFA存在下，和/或在Dowex10％的存在下，和/或在Ambrlyst-1510％的存在下进行。
11.一种制备具有以下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
(I)
其中，
R1是SO2R'，
R2是烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
R3是烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
R4是卤素，优选氟、氯，
R5是卤素，优选氟、氯，
R6选自H、卤素、烷基，优选氟、氯、C1-C4烷基，更优选H、甲基、丙基、异丙基，最优选H，
Y是
Q是C(＝O)O(C1-5亚烷基)，优选C(＝O)O(C3亚烷基)，
Rb是氢或烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
n、r和s独立地是1、2、3、4、5或6，优选的是，r和s都是2而n是3、4或5，更优选的是，n、r和s都是2，
R'是烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
所述方法包括以下步骤：
(1)使式(1)化合物与式(2)化合物发生缩合反应，生成式(3)化合物
R7是烷基、优选C1-C4烷基，特别优选乙基，m是1、2、3、4或5，
(2)使式(3)化合物生成式(4)化合物，
(3)使式(4)化合物生成式(I)化合物；
其中各式化合物中的基团具有与式(I)中所述基团相同的含义。
12.根据权利要求11的方法，包括以下特征中的一个或多个：
步骤(1)在碱性条件、优选有机碱、进一步优选二异丙基乙基胺的存在下，在极性溶剂、优选DMF，乙酸乙酯或二氯甲烷(DCM)中进行；
步骤(2)在三烷基溴硅烷、优选三甲基溴硅烷或三乙基溴硅烷、更优选三甲基溴硅烷的存在下，和/或在乙腈中进行所述三烷基溴硅烷的用量相对于式(3)化合物优选为20当量至5当量、优选15当量至5当量；
步骤(3)包括以下步骤：
a)使式(2)化合物在极性有机溶剂、更优选乙腈或二氯甲烷中与氨-醇溶液、优选氨-C1-C4醇溶液、更优选氨-甲醇溶液反应，得到粗品1；
b)将粗品1溶于有机溶剂、优选甲基四氢呋喃、优选2-甲基四氢呋喃，用碳酸氢铵水溶液、优选5％碳酸氢铵水溶液洗涤，得到粗品2，
c)用有机溶剂、优选甲基四氢呋喃、优选2-甲基四氢呋喃和有机溶剂、优选醚、更优选甲基叔丁基醚处理粗品2。
13.根据权利要求11至12任一项的方法，其中式(1)化合物的制备包括以下步骤：
(1')使式(1')化合物生成式(2')化合物，
(2')使式(2')化合物生成式(1)化合物；
其中各式化合物中的基团具有与权利要求11中所述基团相同的含义。
14.根据权利要求13的方法，包括以下特征中的一个或多个：
步骤(1')中，使式(1')化合物与金属、进一步优选金属粉、更优选铁粉在极性有机溶剂、更优选乙醇中反应；
步骤(2')中，使式(2')化合物与式15'化合物在碱性条件、优选有机碱、进一步优选三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、盐酸吡啶、盐酸三乙胺、更优选盐酸三乙胺的存在下，在有机溶剂、优选四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷、更优选二氯甲烷中，在温度室温～溶剂回流温度反应；
在步骤(2')中，式15'化合物的用量相对于式(2')化合物优选为2.0至1.5当量，所述碱的用量相对于式(2')化合物优选为1.5至5当量。
步骤(2')中，将式(2')化合物加入极性有机溶剂、更优选二氯甲烷中，之后加入盐酸三乙胺，控制内温10～15℃，将式15'化合物的极性有机溶剂、更优选二氯甲烷溶液滴入反应体系，室温搅拌1.0小时...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭明，温剑锋，陆惠荣，冯建鹏，张晶，金明，曹钱磊，
申请(专利权)人：苏州亚盛药业有限公司，亚盛医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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