【技术实现步骤摘要】
一种手性c-KIT抑制剂药物关键中间体及其制备方法专利
本专利技术涉及一种c-KIT抑制剂的制备方法，以及关键中间体及其制备方法。
技术介绍
c-KIT(也称为KIT、CD117和干细胞因子受体)是充当III型受体的145kDa跨膜酪氨酸激酶蛋白。位于染色体4q11-21上的c-KIT原癌基因编码c-KIT受体，其配体是干细胞因子。所述受体具有酪氨酸蛋白激酶活性并且与配体SCF的结合导致c-KIT的自磷酸化和其与底物如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的缔合。蛋白质酪氨酸激酶对酪氨酸的磷酸化在细胞信号传导方面特别重要并且可以介导主要细胞过程例如增殖、存活、分化、凋亡、连接、侵袭和迁移的信号。c-KIT突变通常出现在编码近膜区结构域的DNA(外显子11)中。它们还以较低频率出现在外显子7、8、9、13、14、17和18中。突变使得c-KIT功能不依赖于由SCF激活，从而导致高细胞分裂速率和可能的基因组不稳定性。c-KIT基因的功能增加性突变和组成性磷酸化c-KIT的表达可见于大部分胃肠间质瘤(GIST)、肥大细胞增多症和急性髓性白...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：/n
【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
R1各自独立地选自氢原子、卤素、烷基或烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素或烷氧基的取代基所取代；优选地，R1各自独立地选自氢原子、氟、氯、甲基或甲氧基；且
m选自0、1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
3.一种根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其盐的制备方法，所述方法包括：
式(II)化合物在酸性条件下，在有机溶剂中反应，脱去氨基保护基R2，得到式(I)化合物的酸式盐，任选进一步在碱性条件下反应，得到式(I)化合物；
其中：
R2选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基、苄基、对甲氧基苄基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，优选为叔丁氧羰基；
R1和m的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述酸性条件的酸试剂选自三氟乙酸或氯化氢溶液。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述氯化氢溶液为含有氯化氢的二氧六环或甲醇溶液。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件的碱试剂选自碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚或异丙醚，优选为乙腈。
8.一种式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
R2选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基、苄基、对甲氧基苄基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，优选为叔丁氧羰基；
R1和m的定义如权利要求1中所述。
9.根据权利要求8所述的式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物为：
10.一种根据权利要求8或9所述的式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
式(IIA)化合物和手性配体式(IIC)化合物溶于无水有机溶剂中，先降温至-45～0℃，再加入式(IIB)化合物，然后升温至0～50℃进行反应，得到式(II)化合物；
其中：
R5选自-MX；
M为金属元素，优选为Mg；
X选自卤素，优选为溴；
R选自氢原子、苯基或
RA选自甲基、甲氧基或乙氧基；
n选自0、1、2、3、4或5，优选为0或1；
手性配体式(IIC)优选为：
且
R1和m的定义如权利要求1中所述，R2的定义如权利要求8中所述。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的式(IIA)化合物、式(IIB)化合物和手性配体式(IIC)的摩尔比为1:(4～6):1，优选为1:(5～6):1。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：别平彦，安泉林，曹琪，张涛，郑国君，陈磊，蒋国平，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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