丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开丁烯酸内酯类化合物及其制备方法与应用，该丁烯酸内酯类衍生物具有蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制活性，改善HepG2细胞的胰岛素抵抗，产生显著的降糖作用，可用于制备治疗糖尿病的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及药物合成及应用领域，涉及具有降血糖作用的丁烯酸内酯类化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
五员不饱和内酯环是天然产物中最常见的结构成份之一，具有多种重要的生理活性。例如，抗菌消炎、抗真菌、抗肿瘤，以及调节种子发芽和植物生长等，在医药及农药等方面有巨大的开发利用价值。长久以来，人们一直在设想如何建立这类化合物的分子库，从而系统地进行生物活性的筛选。而β位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯具有其独特的生理活性，如具有抗炎、抗菌、抗癌、降糖等活性。中国专利申请CN108929293A从三个新的从土曲霉(Aspergillusterreus)中分离纯化得到的丁烯酸内酯类化合物并研究了其在制备α葡萄糖苷酶抑制剂、Ⅱ型糖尿病药物、肥胖症药物中的应用。但是从微生物提取出来的丁烯酸内酯数量有限，而且活性也有待提高。目前不管是从微生物提取的丁烯酸内酯类化合物还是合成的丁烯酸内酯类化合物用于降糖活性的研究并不深入。因此，有必要设计和合成更多丁烯酸内酯类化合物，对其降糖活性进行深入研究，为开发治疗Ⅱ型糖尿病、肥胖症及其并发症的药物提供了新的候选化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是设计一类具有降血糖作用的新的丁烯酸内酯类化合物。本专利技术另一目的是提供丁烯酸内酯类化合物的合成方法。通过对母核的设计和取代基团筛选，本专利技术最终获得一类具有降血糖作用的新的丁烯酸内酯类化合物。本专利技术首先设计并合成了一系列丁烯酸内酯类衍生物，接着对其活性进行研究，筛选出BL1,BL2,BL3,BL4,BL5,BL6,BL7,BL8,BL9和BL10这十个可能具有药物活性的化合物，其结构式如下所示：研究以上化合物的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制活性、改善HepG2细胞的胰岛素抵抗、对RIN-m5f胰岛细胞的毒性，最终确认化合物BL1,BL2,BL5,BL6,BL8和BL9均有降糖活性；因此，本专利技术提供一种丁烯酸内酯类衍生物，其结构式如下所示：化合物BL1,BL2,BL5,BL6,BL8和BL9可作为PTP1B抑制活性药物中的应用,在细胞水平具有改善胰岛细胞胰岛素抵抗的活性，起到降糖的作用；可与其他治疗II型糖尿病药物联合用于治疗II型糖尿病。如本专利技术所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。本专利技术公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本专利技术公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本专利技术旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本专利技术化合物，药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、溶媒，或它们的组合。在一些实施方案，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。另一方面，本说明书公开了一种抑制PTP1B活性和/或用于预防、处理、治疗或减轻患者的PTP1B酶感染疾病的方法，包括给予患者有效量的本说明书公开化合物或本说明书公开的药物组合物。当可用于治疗时，治疗有效量的式BL1,BL2,BL5,BL6,BL8和BL9所示化合物可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本
技术实现思路
还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本专利技术化合物，尤其是式BL1,BL2,BL5,BL6,BL8或BL9和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本
技术实现思路
的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本专利技术化合物，尤其是式BL5、BL8化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如病毒负荷减少)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合，依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。本专利技术所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本
技术实现思路
的化合物的剂量水平介于约0.01毫克/千克(mg/kg)体重/天和约250毫克/千克体重/天之间，优选介于约0.05mg/kg体重/天和约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗高血糖介导的疾病。通常可按每天约1至5次或者作为连续输注给予本
技术实现思路
的药物组合物。这类给药法可用作长期或短期疗法。与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在降血糖方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。本专利技术优点：通过对母核的设计和取代基团筛选，本专利技术最终获得一类具有降血糖作用且毒性低的新的丁烯酸内酯类化合物。为开发治疗Ⅱ型糖尿病、肥胖症及其并发症的药物提供了新的候选化合物。附图说明图1示本专利技术实施例制备的BL1至BL10十个化合物对PTP1B的抑制率；图2示与模型组(胰岛素抵抗组)相比，化合物BL1，BL2，BL5，BL6，BL8和BL9的降糖活性，注：*p<0.05；**p<0.01；****p<0.0001；图3示与Normal组相比，化合物对胰岛细胞毒活性，注：，*P＜0.05，**P＜0.01。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术作详细的说明。本专利技术上下文中：DMF是N,N-二甲基甲酰胺的简称；DBU为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；TMCS为三甲基氯硅烷。本专利技术所述室温为15℃至30℃。实施例1中间体4-羟基苯丙酮酸甲酯的合成反应试剂及条件：(i)哌啶，130℃，回流，30min；(ii)20％NaOH，145℃回流，5h本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种丁烯酸内酯类衍生物，其结构式如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种丁烯酸内酯类衍生物，其结构式如下所示：





2.权利要求1所示丁烯酸内酯类衍生物及其盐或溶剂化合物在制备PTP1B抑制活性药物中的应用。


3.权利要求1所示丁烯酸内酯类衍生物及其盐或溶剂化合物在制备治疗糖尿病药物中的应用。


4.权利要求1所示丁烯酸内酯类衍生物及其盐或溶剂化合物在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。


5.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪碧红，何建林，范超春，白锴凯，乐卿清，唐超，
申请(专利权)人：自然资源部第三海洋研究所，
类型：发明
国别省市：福建;35