一种山荷叶素醚类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于药物化学和药理学技术领域，涉及一种山荷叶素醚类衍生物及其制备方法和应用。本发明专利技术提供山荷叶素醚类衍生物的化学结构式如式(I)所示，该山荷叶素醚类衍生物由山荷叶素与无水碳酸钾、环氧溴丙烷在N,N’‑二甲基甲酰胺中反应得到4‑O‑环氧丙基山荷叶素，然后再与相应的胺类化合物或含氮杂环化合物在甲醇中反应而得到。该山荷叶素醚类衍生物具有较强的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。

An ether derivative of kaempferol and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种山荷叶素醚类衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学和药理学
，具体涉及一种山荷叶素醚类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
随着医学的进步，一般性的传染病逐渐被控制，恶性肿瘤―癌症成为常见并且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。植物来源的抗肿瘤药物在临床治疗中占有重要的地位。近些年研究发现天然木脂素山荷叶素的木糖糖苷Cleistanthin-A和喹诺糖苷PatentiflorinA都具有较强的抗肿瘤活性。但是糖苷类化合物的化学合成较为复杂，并且糖苷键的代谢稳定性不好，容易被内源性的糖苷酶水解失活。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种非糖苷结构的山荷叶素醚类衍生物，该此类化合物结构中不含有容易在体内水解的糖苷键，代谢稳定性优于糖苷类化合物，并且具有较强的肿瘤细胞增殖抑制活性。本专利技术提供了一种山荷叶素醚类衍生物，该山荷叶素醚类衍生物具有式(I)所示结构：其中，R选自苄胺基、C1-C6的脂肪胺基、芳胺基、吗啉基、N-氨基吗啉基、羟乙基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、4-羟基哌啶基、3-羟基哌啶基、4-哌啶基哌啶基、四氢吡咯基和咪唑基中的一种。进一步的，所述山荷叶素醚类衍生物具有如式2a～2f中任意一项所示的结构：其中，R为正丁胺基时，该山荷叶素醚类衍生物为式2a所示结构的化合物；化合物2a：4-O-(3’-丁胺基-2’-羟基丙基)-山荷叶素R为苄胺基时，该山荷叶素醚类衍生物为式2b所示结构的化合物；化合物2b：4-O-(3’-苄胺基-2’-羟基丙基)-山荷叶素R为苯胺基时，该山荷叶素醚类衍生物为式2c所示结构的化合物；化合物2c：4-O-(3’-苯胺基-2’-羟基丙基)-山荷叶素R为咪唑基时，该山荷叶素醚类衍生物为式2d所示结构的化合物；化合物2d：4-O-(3’-咪唑基-2’-羟基丙基)-山荷叶素R为吗啉基时，该山荷叶素醚类衍生物为式2e所示结构的化合物；化合物2e：4-O-(3’-吗啉基-2’-羟基丙基)-山荷叶素R为4-羟基哌啶基时，该山荷叶素醚类衍生物为式2f所示结构的化合物；化合物2f：4-O-(3’-(4”-羟基哌啶)基-2’-羟基丙基)-山荷叶素本专利技术还提供了一种山荷叶素醚类衍生物的制备方法，该制备方法的化学反应式为：其中，R选自苄胺基、C1-C6的脂肪胺基、芳胺基、吗啉基、N-氨基吗啉基、羟乙基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、4-羟基哌啶基、3-羟基哌啶基、4-哌啶基哌啶基、四氢吡咯基和咪唑基中的一种。该制备方法包括以下步骤：(1)将山荷叶素溶于DMF(N,N’-二甲基甲酰胺)中，加入环氧溴丙烷和无水碳酸钾进行反应，得反应液；(2)将所述反应液用有机溶剂稀释后，依次经过水洗，饱和食盐水洗，MgSO4干燥，减压干燥，然后柱层析得到淡黄色固体，其中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚和苯中的至少一种；(3)将所述淡黄色固体溶于醇类溶剂，加入胺类化合物或含氮杂环化合物，进行反应，反应完成后，将反应液依次进行MgSO4干燥，减压干燥，柱层析，得到山荷叶素醚类衍生物；其中，所述胺类化合物为苄胺、芳胺类和C1-C6的脂肪胺中的一种；所述含氮杂环化合物为吗啉、N-氨基吗啉、羟乙基哌嗪、N-甲基哌嗪、哌啶、4-羟基哌啶、3-羟基哌啶、4-哌啶基哌啶、四氢吡咯和咪唑中的一种。优选的，本专利技术提供的制备方法的步骤(1)中，山荷叶素、环氧溴丙烷和无水碳酸钾的摩尔比为0.5:2.5:3。优选的，本专利技术提供的制备方法的步骤(1)中，所述反应的反应温度为60℃，反应时间为2h。优选的，本专利技术提供的制备方法的步骤(3)中，所述淡黄色固体与胺类化合物的摩尔比为1:3。优选的，本专利技术提供的制备方法的步骤(3)中，所述淡黄色固体与含氮杂环化合物的摩尔比为1:3。优选的，本专利技术提供的制备方法的步骤(3)中，所述反应的反应温度为65℃，反应时间为3h。优选的，本专利技术提供的制备方法的步骤(3)中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。本专利技术还提供了一种上述的山荷叶素醚类衍生物或上述制备方法制备得到的山荷叶素醚类衍生物在制备防治胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、子宫颈癌及肝癌的药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术中提供的具有非糖苷结构的山荷叶素醚类衍生物，此类化合物结构中不含有容易在体内水解的糖苷键，代谢稳定性优于糖苷类化合物。并且通过体外肿瘤细胞增殖抑制实验发现此类化合物具有较强的肿瘤细胞增殖抑制活性，与阳性对照药紫杉醇相当或优于紫杉醇，可应用于防治食管癌、胃癌、胶质瘤、卵巢癌、结肠癌、肺癌、肝癌、子宫颈癌及肝癌的药物的制备。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。图1为本专利技术实施例1提供的4-O-(3’-丁胺基-2’-羟基丙基)-山荷叶素(2a)的核磁共振1H谱图；图2为本专利技术实施例1提供的4-O-(3’-丁胺基-2’-羟基丙基)-山荷叶素(2a)的核磁共振13C谱图。具体实施方式下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1将190mg(0.5mmol)的山荷叶素溶于6mL的DMF中，加入343mg(2.5mmol)的环氧溴丙烷和414mg(3.0mmol)的无水碳酸钾，60℃反应2h。TLC检测反应结束，加入50mL的乙酸乙酯稀释，然后依次水洗、饱和食盐水洗，MgSO4干燥，减压干燥，柱层析(prtroleumether:EtOAc＝1:1,Rf＝0.3)得到淡黄色固体174mg，产率80％，该淡黄色固体为4-O-环氧丙基山荷叶素。将该淡黄色固体溶于20mL的MeOH中，加入88mg(1.2mmol)的正丁胺，65℃反应3h，TLC监测反应结束，MgSO4干燥，减压干燥，柱层析(DCM:MeOH＝20:1,Rf＝0.3)得到白色粉末4-O-(3’-丁胺基-2’-羟基丙基)-山荷叶素(2a)124mg，产率61％。对4-O-(3’-丁胺基-2’-羟基丙基)-山荷叶素(2a)进行核磁共振检测，请参阅图1和图2，结果为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(s,1H,ArH),7.06(s,1H,ArH),6.95(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H,ArH),6.84-6.71(m,2H,ArH),6.06(dt,J＝18.6,1.3Hz,2H,OCH2O),5.47(s,2H,ArCH2O),4.26-4.10(m,3H,CH2,CH),4.07(s,3H,OCH3),3.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种山荷叶素醚类衍生物，其特征在于，所述山荷叶素醚类衍生物具有式(I)所示结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种山荷叶素醚类衍生物，其特征在于，所述山荷叶素醚类衍生物具有式(I)所示结构：



其中，R选自苄胺基、C1-C6的脂肪胺基、芳胺基、吗啉基、N-氨基吗啉基、羟乙基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、4-羟基哌啶基、3-羟基哌啶基、4-哌啶基哌啶基、四氢吡咯基和咪唑基中的一种。


2.根据权利要求1所述的山荷叶素醚类衍生物，其特征在于，所述山荷叶素醚类衍生物具有如式2a～2f中任意一项所示的结构：





3.一种山荷叶素醚类衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应式如下式所示：



其中，R选自苄胺基、C1-C6的脂肪胺基、芳胺基、吗啉基、N-氨基吗啉基、羟乙基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、4-羟基哌啶基、3-羟基哌啶基、4-哌啶基哌啶基、四氢吡咯基和咪唑基中的一种；
所述制备方法包括以下步骤：
(1)将山荷叶素溶于DMF中，加入环氧溴丙烷和无水碳酸钾进行反应，得反应液；
(2)将所述反应液用有机溶剂稀释后，依次经过水洗，饱和食盐水洗，MgSO4干燥，减压干燥，然后柱层析得到淡黄色固体，其中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚和苯中的至少一种；
(3)将所述淡黄色固体溶于醇类溶剂，加入胺类化合物或含氮杂环化合物，进行反应，反应完成后，将反应液依次进行MgSO4干燥，减压干燥，...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵育，包小峰，朱力，
申请(专利权)人：南通大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32