本发明专利技术包括用于制备和分离N‑乙酰基半胱氨酸酰胺、其中间体和衍生物的方法，该方法包括：使胱氨酸与醇和氯化试剂接触以形成含有L‑胱氨酸二甲酯二盐酸盐的有机溶液；将干燥或未干燥的L‑胱氨酸二甲酯二盐酸盐与三乙胺、乙酸酐和乙腈合并以形成二‑N‑乙酰基胱氨酸二甲酯；将干燥的二‑N‑乙酰基胱氨酸二甲酯与氢氧化铵混合以形成二‑N‑乙酰基胱氨酸酰胺；和使用二硫苏糖醇、三乙胺和醇将干燥的二‑N‑乙酰基胱氨酸二甲酯分离为N‑乙酰基半胱氨酸酰胺。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备N-乙酰基半胱氨酸酰胺及其衍生物的方法专利技术的
本专利技术总体上涉及用于制备N-乙酰基半胱氨酸酰胺(N-乙酰基半胱氨酸酰胺，NACA)及其衍生物的方法领域。专利技术背景在不限制本专利技术范围的情况下，在N-乙酰基半胱氨酸酰胺的合成方面描述其背景。一种这样的方法在Warner等人提交的标题为“用于制备N-乙酰基半胱氨酸酰胺的方法(MethodforPreparationofN-AcetylCysteineAmide)”的公开号为20170183302的美国专利公开中教导。简言之，这些专利技术人教导一种从N-乙酰基-L-半胱氨酸开始制备N-乙酰基-L-半胱氨酸酰胺(NACA)的方法，该方法涉及使N-乙酰基-L-半胱氨酸与有机醇和无机酸接触以形成含有N-乙酰基-L-半胱氨酸酯的有机溶液；用含有碱的水溶液中和有机溶液中的酸以形成中和的混合物；从所述中和的混合物中分离含有N-乙酰基-L-半胱氨酸酯的有机溶液；在减压下从所述有机溶液中除去N-乙酰基-L-半胱氨酸酯；和使N-乙酰基-L-半胱氨酸酯与氨接触。用于制备N-乙酰基半胱氨酸酰胺(NACA)的另一种这样的方法之前在Martin等人的标题为“AmidesofN-AcylcysteinesasMucolyticAgents”，J.Med.Chem.1967，10，1172-1176中描述。但是，仍然需要开发用于有效地、大规模地合成N-乙酰基半胱氨酸酰胺的有效方法，该方法无需色谱法即可以高化学收率，特别是高化学和对映体纯度提供产物。<br>专利技术概述本公开内容描述了以高化学收率和高对映体纯度制备NACA的有效方法或工艺。二甲基3，3′-二硫烷二基(2R，2′R)-双(2-氨基丙酸酯)二盐酸盐在本文中通常称为L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐。二甲基3，3′-二硫烷二基(2R，2′R)-双(2-乙酰氨基丙酸酯)在本文中通常称为二-N-乙酰基胱氨酸二甲酯或Di-NACMe。(2R，2′R)-3，3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)在本文中通常称为Di-NACA。(R)-2-乙酰氨基-3-巯基丙酰胺在本文中通常称为NACA或NPI-001或N-乙酰基半胱氨酸酰胺。具体地，本文公开了一种方法，其包括：使胱氨酸与醇和氯化试剂接触以形成含有L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐的有机溶液；将干燥或未干燥的L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐与三乙胺、乙酸酐和乙腈合并以形成二-N-乙酰基胱氨酸二甲酯；将干燥的二-N-乙酰基胱氨酸二甲酯与氢氧化铵混合以形成二-N-乙酰基胱氨酸酰胺；和使用二硫苏糖醇、三乙胺和醇将干燥的二-N-乙酰基胱氨酸二甲酯还原为N-乙酰基半胱氨酸酰胺。在一方面，所述醇是选自烷基醇、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇的有机醇。在另一方面，使L-胱氨酸与醇和氯化试剂接触以形成含有L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐的有机溶液的步骤在-10至10℃下进行，然后在65℃至70℃加热至回流以完成。在另一方面，所述氯化试剂是亚硫酰氯。在另一方面，还包括在所述接触步骤和合并步骤之间的溶剂交换。在另一方面，所述合并步骤在-10至10℃下进行。在另一方面，将在合并步骤中形成的沉淀物过滤并用乙酸乙酯洗涤，然后真空干燥。在另一方面，所述合并步骤在-10至10℃下使用至少15体积的乙腈，然后添加至少4当量的三乙胺，然后添加至少2当量的乙酸酐。在另一方面，所述有机溶剂是乙酸乙酯。在另一方面，所述方法还包括使用干燥剂干燥从中和的混合物中除去的有机溶液。在另一方面，所述的方法还包括在反应完成后，使用饱和的碳酸氢钠从二-N-乙酰基胱氨酸二甲酯游离碱化(free-basing)三乙胺的步骤。在另一方面，所述氨以含水氢氧化铵的形式提供。在另一方面，N-乙酰基-L-胱氨酸酯与氨的接触在室温下进行。在另一方面，在将二-N-乙酰基胱氨酸二甲酯还原为N-乙酰基半胱氨酸酰胺中不使用金属。在另一方面，在减压下除去有机物的步骤在约45℃或更低的温度下进行。在另一方面，在减压下除去有机物的步骤在约35℃或更低的温度下进行。在另一方面，在减压下除去有机物的步骤在约30℃或更低的温度下进行。在另一方面，在减压下除去有机物的步骤在约45℃下进行。在另一方面，将从中和的混合物中除去的有机溶液过滤以除去固体。在另一方面，一种或多种还原剂选自三苯基膦、巯基乙酸或二硫苏糖醇，并且有机溶剂是四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、异丙醇(2-丙醇)或乙醇。在另一个实施方案中，本专利技术包括具有下式的化合物：在另一个实施方案中，本专利技术包括具有下式的化合物：在另一个实施方案中，本专利技术包括具有下式的化合物：在再另一个实施方案中，本专利技术包括一种用于制备N-乙酰基半胱氨酸酰胺的方法，该方法包括：在另一个实施方案中，本专利技术包括一种用于制备N-乙酰基半胱氨酸酰胺的方法，该方法包括：使L-胱氨酸与醇和氯化试剂接触以形成含有L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐的有机溶液；将干燥的L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐与三乙胺、乙酸酐和乙腈合并以形成二-N-乙酰基胱氨酸二甲酯；将干燥的二-N-乙酰基胱氨酸二甲酯与氢氧化铵混合以形成二-N-乙酰基胱氨酸酰胺；和使用二硫苏糖醇、三乙胺和醇将干燥的二-N-乙酰基胱氨酸二甲酯还原为N-乙酰基半胱氨酸酰胺，其中所述还原不存在金属。在一方面，所述一种或多种还原剂选自三(2-羧乙基)膦、巯基乙酸、二硫苏糖醇，并且所述有机溶剂是THF或二氯甲烷(DCM)、异丙醇或乙醇，并且所述碱是三乙胺。附图简述为了更全面地理解本专利技术的特征和优点，现在参考本专利技术的详细说明以及附图，其中：图1示出本专利技术的基本化学合成。图2A示出没有原子标记的NPI-001(NACA)分子“A”的视图。所有的非氢原子均用以50％的概率水平设置的热椭圆体示出。颜色代码：碳，灰色；H，白色；O，红色；S，黄色。图2B示出衍生自起始原料L-胱氨酸的NACA的部分。图3示出包含完整分子的NPI-001的轴的晶胞图。所有的原子均用以50％的概率水平设置的热椭圆体示出。颜色代码：碳，灰色；H，白色；O，红色；S，黄色。图4示出使用质谱检测的液相色谱的结果。图5示出NPI-001的模拟(120K)XRPD2θ衍射图。图6示出NACA的1H-NMR。图7示出NACA的1H-NMR分配(1H和13C分配基于1D1HNMR，1H-13CHSQC和1H-13CHMBC光谱的分析)。图8示出NACA的13C-NMR。图9示出NACA的13C-NMR分配(1H和13C分配基于1D1HNMR，1H-13CHSQC和1H-13CHMBC光谱的分析)。图10示出NACA的组合热重/差示扫描量热法扫描。图11示出NACA的傅立叶变换-红外光谱(FT-IR)。图12示出显示NACA以及所有中间体和起始原料的方法I色谱图。图13是示出B1和B2的方法II的代表性色谱图。图14是示出R-NACA和S-NACA的分离的代表性色谱图。图15示出NPI-001晶本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于制备N-乙酰基半胱氨酸酰胺的方法，包括：/n使胱氨酸与醇和氯化试剂接触以形成含有L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐的有机溶液；/n将干燥或未干燥的L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐与三乙胺、乙酸酐和乙腈合并以形成二-N-乙酰基胱氨酸二甲酯；/n将干燥的二-N-乙酰基胱氨酸二甲酯与氢氧化铵混合以形成二-N-乙酰基胱氨酸酰胺；和/n使用二硫苏糖醇、三乙胺和醇将干燥的二-N-乙酰基胱氨酸二甲酯分离为N-乙酰基半胱氨酸酰胺。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170920 US 62/5611291.一种用于制备N-乙酰基半胱氨酸酰胺的方法，包括：
使胱氨酸与醇和氯化试剂接触以形成含有L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐的有机溶液；
将干燥或未干燥的L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐与三乙胺、乙酸酐和乙腈合并以形成二-N-乙酰基胱氨酸二甲酯；
将干燥的二-N-乙酰基胱氨酸二甲酯与氢氧化铵混合以形成二-N-乙酰基胱氨酸酰胺；和
使用二硫苏糖醇、三乙胺和醇将干燥的二-N-乙酰基胱氨酸二甲酯分离为N-乙酰基半胱氨酸酰胺。
2.权利要求1所述的方法，其中所述醇是选自烷基醇、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇的有机醇。
3.权利要求1所述的方法，其中所述使L-半胱氨酸与醇和氯化试剂接触以形成含有L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐的有机溶液的步骤在-10至10℃下进行，然后在65℃至70℃加热至回流以完成。
4.权利要求1所述的方法，其中所述氯化试剂是亚硫酰氯。
5.权利要求1所述的方法，还包括在所述接触步骤和合并步骤之间的溶剂交换。
6.权利要求1所述的方法，其中所述合并步骤在-10至10℃下进行。
7.权利要求1所述的方法，其中将在所述合并步骤中形成的沉淀物过滤并用乙酸乙酯洗涤，然后真空干燥。
8.权利要求1所述的方法，其中所述合并步骤在-10至10℃下使用至少15体积的乙腈，然后添加至少4当量的三乙胺，然后添加至少2当量的乙酸酐。
9.权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂是乙酸乙酯。
10.权利要求1所述的方法，还包括使用干燥剂干燥从中和的混合物中除去的有机溶液。
11.权利要求1所述的方法，还包括在反应完成后，使用饱和的碳酸氢钠从二-N-乙酰基胱氨酸二甲酯游离碱化所述三乙胺的步骤。
12.权利要求1所述的方法，其中所述氨以含水氢氧化铵的形式提供。
13.权利要求1所述的方法，其中所述二-N-乙酰基-L-胱氨酸酯与氨的接触在室温下进行。
14.权利要求1所述的方法，其中在将二-N-乙酰基胱氨酸酰胺还原为N-乙酰基半胱氨酸酰胺中不使用金属。
15.权利要求1所述的方法，其中不存在痕量金属离子杂质来催化氧化。
16.权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·M·沃尔，D·约翰逊，A·鲁本斯坦，R·塔克尔，J·博尔格，
申请(专利权)人：纳崔泰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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