制备富含氘的N-乙酰基半胱氨酸酰胺(D-NACA)和(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)(DINACA)及使用D-NACA和DINACA治疗涉及氧化应激的疾病的方法技术

本发明专利技术包括包含(2R,2R')‑3,3'‑二硫烷二基双(2‑乙酰氨基丙酰胺)(diNACA)或D

Preparation of deuterium rich N-acetylcysteine amides (d-naca) and (2R, 2R \u2032) - 3,3 \u2032 - dithiocarboxy bis (2-acetylaminopropionamide) (dinaca) and treatment of diseases involving oxidative stress with d-naca and dinaca

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备富含氘的N-乙酰基半胱氨酸酰胺(D-NACA)和(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)(DINACA)及使用D-NACA和DINACA治疗涉及氧化应激的疾病的方法专利技术
本专利技术总体上涉及制备(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)(diNACA)，药物组合物，以及制备和使用NACA-d3治疗与氧化损伤相关的疾病的方法的领域，所述疾病包括但不限于抗蛇毒素、β-地中海贫血(thallassemia)、白内障、慢性阻塞性肺病、黄斑变性、造影剂诱发的肾病、哮喘、肺挫伤、甲基苯丙胺诱导的氧化应激、多发性硬化、帕金森病、血小板凋亡、迟发性运动障碍、阿尔茨海默病、HIV-1相关性痴呆、线粒体疾病、心肌病、神经退行性疾病、肺纤维化、视网膜色素变性、年龄相关性黄斑变性、皮肤色素沉着、需要恢复(rejuventation)的皮肤、抗微生物感染和/或弗里德赖希共济失调。专利技术背景在不限制本专利技术范围的情况下，描述其与治疗眼中的氧化应激有关的背景。眼部疾病的一个例子是视网膜色素变性(RP)，其是用于遗传性视网膜变性的遗传异质性群体的术语。在由氧化应激引起的眼部障碍中，一个激发事件的例子是导致视杆光感受器死亡的突变，最初导致夜盲症。视杆细胞是视网膜中氧的主要消耗者，并且视杆细胞的损失导致外层视网膜中组织氧水平的升高。这激活了NADPH氧化酶，导致细胞溶质中超氧化物自由基的积累，并且还增加了它们在视锥线粒体中的产生。过量的超氧化物自由基压制超氧化物歧化酶1和2(SOD1和SOD2)并引起链反应，通过该链反应产生其他自由基，包括一些甚至比超氧化物自由基更具破坏性的自由基，例如羟基自由基和过氧亚硝酸盐。自由基攻击蛋白质、脂质和DNA，引起表明已发生氧化损伤的特定修饰。对脂质的氧化损伤导致脂质氢过氧化物，其分解形成4-羟基壬烯醛、丙二醛(MDA)和丙烯醛。氧化损伤对蛋白质的最常见修饰是羰基加合物的形成。对这些氧化损伤标记物，例如MDA或羰基加合物的测定提供了一种对组织中已经发生的氧化损伤量的定量评定。这些修饰会损害大分子的功能，并且当存在内源性修复过程时，它们被严重的氧化应激所压制，导致细胞功能降低并最终凋亡。在视杆细胞从感光层消除之后，外层视网膜中的氧化应激是严重的并且导致视锥细胞逐渐死亡，通常开始于视锥密度低的视网膜赤道部，然后向外周和后部(中央)扩散。视锥死亡的后部扩散导致视野的收缩，并最终导致视觉的中心岛并且其消除引起失明。目前，没有批准的阻止该疾病的发展或恢复视力的疗法。治疗方法限于通过阳光保护和补充维生素A来减缓退化过程、治疗并发症(白内障和黄斑水肿)以及帮助患者应对失明的社会和心理影响。虽然ArgisII视网膜假体系统在2013年被FDA批准为植入式人道主义设备(HUD)，用于治疗患有几种RP的成人，但它只产生光的感觉，从而帮助患者识别物体和人的位置或运动；该设备不能改变疾病。基于下述动物模型中的研究，NACA能够在体内治疗RP。因此，仍然存在对新的治疗视网膜色素变性的组合物和方法的需要。专利技术简述在一个实施方案中，本专利技术包括一种药物组合物，其包含(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)(diNACA)及其衍生物或固体。一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)具有以下式：另一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)及其衍生物或固体包含0.1摩尔百分比(mol％)至97mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)及其衍生物或固体包含5mol％至95mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)及其衍生物或固体包含78mol％至95mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)及其衍生物或固体包含88mol％至92mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)及其衍生物或固体包含78mol％至82mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)及其衍生物或固体包含90mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和10mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)及其衍生物或固体包含80mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和20mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)及其衍生物或固体包含85mol％的(2R,2R′)-3,(2R,2R′)3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)N-乙酰基半胱氨酸酰胺。另一方面，(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)及其衍生物或固体包含70mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和30mol％的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，药物组合物还包含药学上可接受的佐剂或添加剂。另一方面，diNACA是对映纯的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，diNACA是对映纯的(2S,2S′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，diNACA是(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和(2S,2S′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的外消旋混合物。另一方面，diNACA是对映纯的(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，diNACA是对映纯的(2S,2S′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。另一方面，diNACA是(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和(2S,2S′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的外消旋混合物。在另一个实施方案中，本专利技术包括一种治疗与氧化损伤相关的疾病的方法，所述方法包括向有其需要的患者给予包含(2R,2R′)-3,3′-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)(diNACA)的药物组合物。一方面，该疾病是眼部疾病或障碍。另一方面，该疾病是色素性视网膜炎。另一方面，该疾病是抗蛇毒素、β-地中海贫血(thallassemia)、白内障、慢性阻塞性肺病、黄斑变性、造影剂诱发的肾病、哮喘、肺挫伤、甲基苯丙胺诱导的氧化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)(diNACA)及其衍生物或固体。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171109 US 62/583984;20171116 US 62/587246;2018111.一种药物组合物，其包含(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)(diNACA)及其衍生物或固体。


2.权利要求1所述的药物组合物，其中(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)具有以下结构：





3.权利要求1所述的药物组合物，其包含百分之0.1摩尔(mol％)至97mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)；5mol％至95mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)；78mol％至95mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)；88mol％至92mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)；或78mol％至82mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。


4.权利要求1所述的药物组合物，其包含90mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和10mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)；80mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和20mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)；85mol％的(2R,2R')-3,(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)N-乙酰基半胱氨酸酰胺；或70mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和30mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。


5.权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种药学上可接受的盐、赋形剂、佐剂或添加剂。


6.权利要求1所述的药物组合物，其中所述diNACA是对映纯的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。


7.权利要求1所述的药物组合物，其中所述diNACA是对映纯的(2S,2S')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。


8.权利要求1所述的药物组合物，其中所述diNACA是(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和(2S,2S')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的外消旋混合物。


9.权利要求1所述的药物组合物，其中所述diNACA是对映纯(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。


10.权利要求1所述的药物组合物，其中所述diNACA是对映纯(2S,2S')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)。


11.权利要求1所述的药物组合物，其中所述diNACA是(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)和(2S,2S')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的外消旋混合物。


12.一种治疗与氧化损伤相关的疾病的方法，其包括向有需要的患者给予包含(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的药物组合物。


13.权利要求12所述的方法，其中所述疾病是眼部疾病或障碍。


14.权利要求12所述的方法，其中所述疾病是色素性视网膜炎。


15.权利要求12所述的方法，其中所述疾病是抗蛇毒素、β-地中海贫血、白内障、慢性阻塞性肺病、黄斑变性、造影剂诱发的肾病、哮喘、肺挫伤、甲基苯丙胺诱导的氧化应激、多发性硬化、帕金森病、血小板凋亡、迟发性运动障碍、阿尔茨海默病、HIV-1相关性痴呆、线粒体疾病、心肌病、神经退行性疾病、肺纤维化、皮肤色素沉着、需要恢复的皮肤、抗微生物感染、弗里德赖希共济失调。


16.一种制备(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙酰胺)的方法，其包括以下步骤：
通过以下反应由L-胱氨酸形成L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐：



通过以下反应由L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐形成Di-NACMe：



通过以下反应由Di-NACMe生成DiNACA：





17.权利要求16所述的方法，其进一步包括通过以下反应纯化DiNACA的步骤：





18.权利要求16所述的方法，其中所述纯化的diNACA包含0.1mol％至97mol％的(2R,2R')-3,3'-二硫烷二基双(2-乙酰氨基丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·M·沃尔，
申请(专利权)人：纳崔泰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US