一种NHTD的合成方法技术

本发明专利技术属于医药领域，公开了一种NHTD的合成方法，包括以下步骤：(1)将化合物I与化合物II反应合成化合物III；(2)在卤化锌作催化剂的条件下，化合物III与叔丁基氯经取代反应制得化合物IV；(3)在碱的作用下，化合物IV与氯甲基甲醚发生反应，制得化合物V；(4)将化合物V与正丁基锂、二甲基甲酰胺进行反应，制得化合物VI；(5)化合物VI在酸性条件下反应生成化合物VII；(6)化合物VII与化合物VIII进行缩合制得化合物IX，即NHTD。该合成方法具有原料便宜易得，反应条件温和，反应路线短，合成产率高、环境污染低的优点，适宜工业化生产。

A synthetic method of nhtd

【技术实现步骤摘要】
一种NHTD的合成方法
本专利技术属于医药领域，特别涉及一种NHTD的合成方法。
技术介绍
肺癌是世界范围内患病率和死亡率最多的恶性肿瘤，也是目前最严重的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌病例的85％。到目前为止，许多驱动基因已经确定，其中包括KRAS，EGFR，ALK，ROS1，且非小细胞肺癌是所有实体瘤中由单基因驱动突变致癌比例最高的，这使得NSCLC成为络氨酸受体激酶靶向小分子研发的热点，包括EGFR，ALK等都有多个靶向药物获得FDA的批准。在这些致癌基因中，KRAS在肺癌中的突变比例最高，占了肺癌的30％，因此突变的KRAS蛋白已经被广泛认定为潜在的抗癌靶点。研究还表明磷酸二酯酶δ(PDEδ)可以选择性识别尼基化的KRAS蛋白，从而对KRAS的膜定位产生调节。PDEδ可调节KRAS在细胞质膜的动态穿梭，因此通过敲低PDEδ的表达可介导下调KRAS信号通路。特别的是，PDEδ包含有一个深疏水口袋，能够结合法尼酰基化蛋白的脂质部分，尤其是KRAS。因此，干扰PDEδ与KRAS的结合可以实现破坏KRAS功能的作用。而NHTD正是一种新型的PDEδ抑制剂，其中文名称为(E)-N’-(((3-(叔丁基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢二苯并[b，d]呋喃-1-基)亚甲基)-2,4-二羟基苯甲酰肼，其可以选择性结合至PDEδ的异戊二烯基结合口袋，诱导细胞内源性KRAS蛋白的无规则内膜分布，并且降低KRAS-GDP到KRAS-GTP转变。此外，NHTD还抑制致癌KRAS下游信号传导途径，抑制含有KRAS突变的肺癌细胞增殖和诱导细胞凋亡，具有抑制肿瘤生长的作用。现有技术中尚未公开NHTD的合成方法，针对此现状，希望提供一种合成路线短，反应条件温和且成本可控的NHTD合成方法。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种NHTD的合成方法，该合成方法具有原料便宜易得，反应条件温和，反应路线短，合成产率高、环境污染低的优点，适宜工业化生产。一种用于制备NHTD的化合物VI，所述化合物VI的制备方法包括以下步骤：将化合物V与正丁基锂、二甲基甲酰胺进行反应，制得化合物VI；一种NHTD的合成方法，包括以下步骤：(1)将化合物I与化合物II反应合成化合物III；(2)在卤化锌作催化剂的条件下，化合物III与叔丁基氯经取代反应制得化合物IV；(3)在碱的作用下，化合物IV与氯甲基甲醚发生反应，制得化合物V；(4)将化合物V与正丁基锂、二甲基甲酰胺进行反应，制得化合物VI；(5)化合物VI在酸性条件下反应生成化合物VII；(6)化合物VII与化合物VIII进行缩合制得化合物IX，即NHTD；优选的，步骤(1)的反应条件为：在0至-10℃条件下，以苯、二甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的至少一种作为反应溶剂，使化合物I与化合物II发生反应，搅拌，过滤收集沉淀物。该沉淀物的纯化方法为：将沉淀物用甲苯充分洗涤并真空干燥过夜，将所得固体与水混合，并在搅拌下将盐酸逐滴加入，将反应混合物用二氯甲烷萃取，分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发，残余物经柱色谱纯化，制得纯的化合物III。优选的，步骤(2)的反应条件为：以二氯甲烷为反应溶剂，回流状态下反应8-12h。反应完成后，向反应混合物中加入水并用二氯甲烷进行萃取；分离有机层，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发，残余物通过柱色谱法纯化，得到纯的化合物IV。优选的，步骤(3)的反应条件为：反应温度为0至-10℃，反应溶剂为苯、二甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、四氢呋喃、乙醚或二甲亚砜中的至少一种，反应搅拌时间为0.5-2h。加完后，将反应混合物继续搅拌2h；向反应混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取；分离有机层，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发；残余物通过柱色谱法纯化，得到纯的化合物V。优选的，步骤(3)中所述碱选自氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的至少一种。优选的，步骤(4)的反应条件为：在保护气条件下，将正丁基锂加到中间体V的无水四氢呋喃溶液中，继续在0至-10℃下搅拌1-2h；再加入二甲基甲酰胺(DMF)，20-25℃下反应3h。向反应混合物中加入水并用二氯甲烷进行萃取；分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发；残余物通过柱色谱法纯化，得到纯的化合物VI。更优选的，所述保护气选自氩气、氦气、氖气、氪气、氙气或氡气中的至少一种。优选的，步骤(5)中的反应条件为：在0至-10℃条件下，将盐酸二氧六环溶液加入到化合物VI的无水二氯甲烷溶液中，继续搅拌1h。向反应混合物中加入水并用二氯甲烷进行萃取；分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发，残余物通过柱色谱法纯化，得到纯的化合物VII。优选的，步骤(6)的反应条件为：以乙醇作为反应溶剂，加入化合物VII、化合物VIII(2，4-二羟基苯甲酰肼)和吡咯烷，在保护气下回流过夜；将反应混合物减压蒸馏后，加入弱酸使产物沉淀，所述弱酸不与化合物VIII发生反应。向反应混合物中加入水并用二氯甲烷进行萃取；分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发，残余物通过柱色谱法纯化，得到纯的化合物IX，即NHTD。一种NHTD，通过上述合成方法所制得。一种抗肿瘤药物，包括上述所制得的NHTD。相对于现有技术，本专利技术的有益效果如下：(1)本专利技术第一次公开了PDEδ抑制剂NHTD的合成路线，填补了这一合成领域的空白；(2)本专利技术所述NHTD的合成方法具有起始原料(N-吗啉基-1-环己烯和苯醌)简单易得，条件温和(不需要高温、高压条件)，操作简单，对环境污染小(不产生对环境污染大的产物)的特点，适用于规模化扩大生产。具体实施方式为了让本领域技术人员更加清楚明白本专利技术所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本专利技术要求的保护范围不构成限制作用。以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。实施例16,7,8,9-四氢二苯并[b,d]呋喃-2-醇的制备在0℃下，于1h内将化合物I(N-吗啉基-1-环己烯，用量：55mmol)滴加到化合物II(苯醌，用量：50mmol)的甲苯(100mL)溶液中，加完后，在0℃下继续搅拌7h，生成沉淀物。通过过滤收集沉淀，用甲苯充分洗涤并真空干燥过夜。将所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备NHTD的化合物VI，其特征在于，所述化合物VI的制备方法包括以下步骤：将化合物V与正丁基锂、二甲基甲酰胺进行反应，制得化合物VI；/n

【技术特征摘要】
1.一种用于制备NHTD的化合物VI，其特征在于，所述化合物VI的制备方法包括以下步骤：将化合物V与正丁基锂、二甲基甲酰胺进行反应，制得化合物VI；





2.一种NHTD的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化合物I与化合物II反应合成化合物III；



(2)在卤化锌作催化剂的条件下，化合物III与叔丁基氯经取代反应制得化合物IV；



(3)在碱的作用下，化合物IV与氯甲基甲醚发生反应，制得化合物V；



(4)将化合物V与正丁基锂、二甲基甲酰胺进行反应，制得化合物VI；



(5)化合物VI在酸性条件下反应生成化合物VII；



(6)化合物VII与化合物VIII进行缩合制得化合物IX，即NHTD；





3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)的反应条件为：在0至-10℃条件下，以苯、二甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的至少一种作为反应溶剂，使化合物I与化合物II发生反应，搅拌，过滤收集沉淀物。


4.根据权利要求2所述的合成方...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢莹，姚和权，梁丽娴，姚小军，刘良，李宣仪，
申请(专利权)人：澳门科技大学，中国药科大学，
类型：发明
国别省市：澳门;82