恩替卡韦在制备治疗感染性疾病引起炎症风暴的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种恩替卡韦在制备治疗感染性疾病引起炎症风暴的药物中的应用，所述感染性疾病为病毒、衣原体、支原体、细菌或寄生虫引起的感染，所述炎症风暴为感染性疾病引起机体内多种细胞因子迅速大量产生的现象，所述机体内多种细胞因子为TNFα、IL‑1β、IL‑6、MCP‑1、IL‑1α、IL12、IL27、GM‑CSF、IFNα、IFN‑γ等。本发明专利技术首次证实，恩替卡韦具有治疗感染性疾病引起炎症风暴的作用，可用于制备感染性疾病引起炎症风暴的治疗药物使用，为临床治疗提供新的抗炎方案。

Application of entecavir in the preparation of drugs for the treatment of inflammatory storm caused by infectious diseases

【技术实现步骤摘要】
恩替卡韦在制备治疗感染性疾病引起炎症风暴的药物中的应用
本专利技术属于医药
，具体地说，涉及一种恩替卡韦在制备治疗感染性疾病引起炎症风暴的药物中的应用。
技术介绍
感染性疾病是指病人由于被病毒、衣原体、支原体、细菌或寄生虫等各种病原体感染而引起的疾病。随着感染的不断加剧，免疫系统大量产生细胞因子，这其中的促炎性细胞因子又可趋化更多免疫细胞形成正反馈循环，引起“炎症风暴”，不分敌我地进行攻击，对人体免疫系统以及肝脏、肾脏、心脏等重要脏器造成伤害。“炎症风暴”也被称作细胞因子风暴综合征(cytokinestormsyndrome，CSS)，是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNFα、IL-1β、IL-6和MCP-1等迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因【安纪红.感染与细胞因子风暴.中华实验和临床感染病杂志,2013,7(6):925-926.】。例如，这次在全球爆发的新型冠状病毒肺炎(“Novelcoronaviruspneumonia”，简称“NCP”)，是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株(COVID-19)感染引起的重大疫情。新冠肺炎患者体内出现“炎症风暴”现象是轻症向重症和危重症转换的一个重要节点，同时也是患者出现死亡的一个重要原因。因此，通过抑制炎症因子大量分泌是临床治疗感染性疾病的一个重要策略。在固有免疫细胞应答中，模式识别信号受体Toll样受体(TLR)识别病原体相关分子模式(PAMP)。根据表达部位不同可分为表达于胞膜的TLR(如TLR4，识别细菌脂多糖)和表达于内体和吞噬体膜的TLR(TLR3、TLR7、TLR8和TLR9，识别病毒核酸)，病毒和细菌虽然识别不同TLR，但是都依赖共通的信号转导途径(依赖MyD88和依赖TRIF两种信号途径)激活NF-kB介导炎性细胞因子的表达。炎症风暴以全身和局部组织细胞因子大量释放为特征，其中TNFα主要是由单核巨噬细胞产生，可参与发热和炎症的发生。因此，以TNFα为抗炎活性指标，运用细菌内毒素成分脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)刺激小鼠腹腔巨噬细胞的模型进行药物筛选是安全快速发现有效抑制感染性疾病患者“炎症风暴”的一个策略。首先构建了抗感染老药库(包括抗病毒药物、抗菌药物等共计525个上市药物及临床研究药物)，运用“老药新用，一药多用”策略开展抗炎药物筛选。恩替卡韦(Entecavir)是乙肝治疗的临床一线药物，属于鸟嘌呤核苷类似物，它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，与乙肝病毒多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而发挥抗乙肝病毒的作用。目前尚没有明确报道恩替卡韦作为抑制感染性疾病所致炎症风暴的药物的临床应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种恩替卡韦在制备治疗感染性疾病引起炎症风暴的药物中的应用。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术的第一方面提供了一种恩替卡韦在制备治疗感染性疾病引起炎症风暴的药物中的应用。所述感染性疾病为病毒、衣原体、支原体、细菌或寄生虫等各种病原体引起的感染。所述炎症风暴为感染性疾病引起机体内多种细胞因子迅速大量产生的现象，为感染性疾病患者轻症向重症和危重症转换时，机体内多种细胞因子如TNFα、IL-1β、IL-6、MCP-1、IL-1α、IL12、IL27、GM-CSF、IFNα、IFN-γ等迅速大量产生的现象。所述恩替卡韦可以是其原料药、溶剂合物、盐的形式。所述恩替卡韦(Entecavir)的结构式[Innaimo,S.F.,Seifer,M.,Bisacchi,G.S.,Standring,D.N.,Zahler,R.,&Colonno,R.J..(1997).Identificationofbms-200475asapotentandselectiveinhibitorofhepatitisbvirus.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,41(7),1444-1448.]如式1所示：所述恩替卡韦在细胞水平抑制TNFα的剂量为0.3125-40μmol/L。所述恩替卡韦在动物水平抑制多种细胞因子的单次应用剂量为2mg/kg。所述恩替卡韦可以和药剂学上的常规药用辅料制成药物制剂，所述药物制剂可以通过胃肠道或肠胃外给予。所述药物制剂是口服剂型、注射液剂型或粉针剂。由于采用上述技术方案，本专利技术具有以下优点和有益效果：本专利技术的实验结果表明在LPS刺激小鼠腹腔巨噬细胞模型中，恩替卡韦可以剂量依赖性地抑制细胞因子TNFα分泌，在有效剂量内没有显示细胞毒性；在LPS诱发CSS小鼠模型中，恩替卡韦对感染性疾病引起炎症风暴的特征性细胞因子TNFα、IL-1β、IL-6、MCP-1、IL-1α、IL12、IL27、GM-CSF、IFNα、IFN-γ具有明显抑制作用；说明恩替卡韦可以作为治疗感染性疾病引起炎症风暴的药物。本专利技术提供的恩替卡韦在细胞水平抑制TNFα的剂量为0.3125-40μmol/L，显示显著减少多种细胞因子的分泌并不产生明显的细胞毒性；本专利技术首次证实，恩替卡韦具有抑制感染性疾病引起炎症风暴的作用，可用于制备感染性疾病引起炎症风暴的治疗药物使用，为临床治疗提供新的抗炎方案。附图说明图1为LPS刺激小鼠腹腔巨噬细胞模型中恩替卡韦对细胞因子TNFα分泌的抑制作用示意图。图2为LPS刺激小鼠腹腔巨噬细胞的模型中恩替卡韦在相同剂量下对细胞生存率的影响示意图。图3为LPS诱发CSS小鼠模型中恩替卡韦对血浆中细胞因子TNFα、IL-6、IL-1β、IL-12、GM-CSF、IFNα和IFN-γ的抑制作用示意图。图4为LPS诱发CSS小鼠模型中恩替卡韦对肺泡灌洗液中细胞因子TNFα、IL-6、IL-1α、IL27、GM-CSF和MCP-1的抑制作用示意图。具体实施方式为了更清楚地说明本专利技术，下面结合优选实施例对本专利技术做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本专利技术的保护范围。以下实施例中使用的恩替卡韦的结构式如式1所示：本专利技术实施例中所用恩替卡韦购自上海陶素生化科技有限公司。实施例1LPS刺激小鼠腹腔巨噬细胞模型的建立：1.1材料C57BL/6品系小鼠，雄性，体重18-22g，购自常州卡文斯实验动物有限公司，生产许可证号SCXK(苏)2016-0010；LPS源于大肠杆菌0111:B4购自Sigma-Aldrich公司；RPMI-1640培养基、胎牛血清和双抗为Gibco公司产品；CCK8购自同仁化学研究所；TNFαElisa检测试剂盒购自Invitrogen公司(货号：BMS607-3TEN)；酶标仪为BioTek品牌。1.2小鼠腹腔巨噬细胞的分离培养C57BL/6小鼠腹腔注射3ml含3％巯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种恩替卡韦在制备治疗感染性疾病引起炎症风暴的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.一种恩替卡韦在制备治疗感染性疾病引起炎症风暴的药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的恩替卡韦在制备治疗感染性疾病引起炎症风暴的药物中的应用，其特征在于，所述感染性疾病为病毒、衣原体、支原体、细菌或寄生虫引起的感染。


3.根据权利要求1所述的恩替卡韦在制备治疗感染性疾病引起炎症风暴的药物中的应用，其特征在于，所述炎症风暴为感染性疾病引起机体内多种细胞因子迅速大量产生的现象。


4.根据权利要求3所述的恩替卡韦在制备治疗感染性疾病引起炎症风暴的药物中的应用，其特征在于，所述机体内多种细胞因子为TNFα、IL-1β、IL-6、MCP-1、IL-1α、IL12、IL27、GM-CSF、IFNα、IFN-γ。


5.根据权利要求1所述的恩替卡韦在制备治疗感染性疾病引起炎症风暴的药物中的应用，其特征在于，所述恩替卡韦是其原料药、溶剂合物、盐。

【专利技术属性】
技术研发人员：王志斌，庄春林，苏笠，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31