一种降低血脂的药物制造技术

本发明专利技术涉及一种降低血脂的药物。其结构是如式(1)～式(4)所示。

【技术实现步骤摘要】
一种降低血脂的药物
本专利技术属于医药生物
，具体而言，涉及一种降低血脂的药物。
技术介绍
低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是动脉粥样硬化的重要危险因素[1]。他汀类药物是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的一线治疗药物，主要通过降低LDL-C水平来发挥作用[2,3]。但临床上仍有约25％心血管疾病高风险患者在接受足量他汀类药物治疗后降脂程度不明显[4]。一些患者对他汀类药物不耐受，发生肌痛、横纹肌溶解等不良反应[5]。因此，大量的试验一直在探索降低LDL-C的新靶点和新疗法。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是2003年新发现的降低LDL-C水平的药物靶点，并已有药物开发上市。PCSK9是一种前蛋白转化酶，在肝脏中表达量较多。PCSK9的生理作用主要是促进LDLR的降解。血液中的LDL-C，可通过其受体(LDLR)特异性结合在肝脏中得到清除。在肝脏中，PCSK9通过特异性识别肝脏细胞表面LDLR表皮生长因子A(EGF-A)并与其结合。随后，PCSK9/LDLR复合物进入胞内通过内体溶酶体途径使PCSK9和LDLR共同进入溶酶体被降解，导致LDL-C水平升高。因此，抑制PCSK9可以显著降低LDL-C水平。目前已知的抑制PCSK9的策略主要有三种：1.在细胞表面抑制PCSK9与LDLR的结合。2.干扰PCSK9的成熟与分泌。3.在mRNA水平或蛋白水平抑制PCSK9的合成与表达[10]。目前，有两个人源单克隆抗体(Mab)作为新型PCSK9抑制剂在2015年上市，Evolocumab和Alirocumab，用于治疗成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常(可联用他汀或其他降脂药)[11,12]。它们主要应用策略1阻止PCSK9与LDLR结合。另外正研发的小干扰RNAInclisiran处于III期临床研究，是第一个用于调血脂的小分子干扰RNA药物，给药方式为皮下注射，采用策略3直接阻碍PCSK9的合成与表达[13]。大分子抗体药物与干扰RNA需注射给药，由于血脂异常为慢性病，对于长期给药造成不便，并且目前抗体制剂价格昂贵。近些年人们致力于研发小分子PCSK9抑制剂，但因为PCSK9蛋白催化域表面较平，直接抑制蛋白-蛋白相互作用的小分子研发困难，所以发展了许多其它机制的小分子抑制剂。较早报道小檗碱(Berberine,BBR)有PCSK9抑制活性，通过抑制PCSK9的转录发挥作用[14]。目前有一个小分子紫堇碱衍生物CVI-LM001进入I期临床研究[10]，紫堇碱是天然提取的乙酰胆碱酯酶抑制剂，CVI-LM001结构与小檗碱非常相似。辉瑞制药公司研发的PF-06815345是通过筛选然后经过先导优化获得的一种新类型抑制剂，是PCSK9的mRNA翻译抑制剂[15]。另也有研究尝试利用PCSK9与LDLR的EGF-A结合域附近的凹槽位，利用小分子键合后，引起蛋白变构间接地抑制PCSK9与LDLR的键合[16]。参考文献:[1]BaysHE，JonesPH，BrownwV，eta1.NationalLipidAssociationAnnualSummaryofClinicalLipidology2015[J].JClinLipidol，2014，8(6Supp1)：SI—S36.[2]ZouTB,ZhuSS,LuoF,etal.EffectsofAstaxanthinonReverseCholesterolTransportandAtherosclerosisinMice[J].BiomedResInt,2017,2017:4625932.[3]BenjaminEJ,ViraniSS,CallawayCW,etal,ClinicalStatementsandGuidelines,HeartDiseaseandStrokeStatistics—2018Update:AReportFromtheAmericanHeartAssociation,Circulation.2018；137:e67–e492[4]L.PerezdeIsla,R.Alonso,G.F.Watts,etal,AttainmentofLDLcholesteroltreatmentgoalsinpatientswithfamilialhypercholesterolemia:5-yearSAFEHEARTregistryfollow-up,J.Am.Coll.Cardiol.67(2016),1278-1285.[5]苏婷,张盼晓,王志禄,前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂:阿利库单抗的研究进展,心血管病学进展,2016,37(1),78-80.[6]JaruTaechalertpaisarn,BoshengZhao,XiaowenLiang,SmallMoleculeInhibitorsofthePCSK9·LDLRInteraction,J.Am.Chem.Soc.2018,140,3242-3249.[7]vanPoelgeestEP,HodgesMR,MoerlandM,etal.ntisense-mediatedreductionofproproteinconvertasesubtilisin/kexintype9(PCSK9):afirst-in-humanrandomized,placebo-controlledtrial,BrJClinPharmacol,2015,80(6):1350-1361.[8]F.Du,Y.Hui,M.Zhang,M.F.Linton,S.Fazio,D.Fan,Noveldomaininteractionregulatessecretionofproproteinconvertasesubtilisin/kexintype9(PCSK9)protein,J.Biol.Chem.286(2011)43054-43061.[9]Guay,Daniel，Crane,Sheldon，Lachance,Nicolas，SMALLMOLECULEMODULATORSOFPCSK9ANDMETHODSOFUSETHEREOFWO2014139008(A1)。[10]ShengtaoXu,ShanshanLuo,ZheyingZhu,etal,SmallmoleculesasinhibitorsofPCSK9:Currentstatusandfuturechallenges,EuropeanJournalofMedicinalChemistry,162(2019)212-233.[11]KorenMJ,SabatineMS,GiuglianoRP,etal.Long-termLow-DensityLipoproteinCholesterol-LoweringEfficacy,Persistence,andSafetyofEvolocumabinTreatmentofHypercholesterolemia本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一组化合物在制备降低血脂的药物中的应用，所述的化合物为如下式(1)或式(2)所示化合物：/n式(1)

【技术特征摘要】
1.一组化合物在制备降低血脂的药物中的应用，所述的化合物为如下式(1)或式(2)所示化合物：
式(1)式(2)
式(1)中：
R为短链连接的各种取代苯和不同的五元环或六元芳杂环，所述的短链指
(1)含有1-3个碳原子的碳链，包括-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；
或(2)引入羰基，酯基，酰胺基，磺酰胺基等取代基的含有1-3个碳原子的碳链；
R1、R2为H、含1～5个碳的烷基、含有卤素、羟基、烷氧基、胺基、烷胺基等取代基的含1～5个碳的烷基，连接有芳环的含1～5个碳的烷基；
R3、R4为H、含1～3个碳的烷基、或含有卤素、羟基、烷氧基、胺基、烷胺基等取代基的含1～3碳的烷基；
优选的，
R为苯环上含-O-CH3取代基的苄基
R1、R2为H、含1～5个碳的烷基，含有羟基取代基的含1～5个碳的烷基；
R3、R4为H、含1～3个碳的烷基；
式(2)中：
R5为短链连接的各种取代苯和不同的五元环或六元芳杂环，所述的短链指
(1)含有1～3个碳原子的碳链，包括-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；
或(2)引入羰基，酯基，酰胺基，磺酰胺基等取代基的含有1～3个碳原子的碳链；
R6为氢、含1～3个碳的烷基、或含有卤素、羟基、烷氧基、胺基、烷胺基等取代基的含1～3碳的烷基；
R7为不同取代的苯环或者芳杂环、含1～3个碳的烷基、含有卤素、卤素、羟基、烷氧基、胺基、烷胺基等取代基的含1～3个碳的烷基、芳环取代的含1～3个碳的烷基等；
优选的，
R5为吡啶苄基、呋喃苄基；
R6为氢；
R7为含有一个甲基取代基的苯环。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物如下式(3)或式(4)所示，<...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪斌，王丽，陈晓芳，王雪蕾，杜郁，杨梦夏，张秀敏，武彦彬，李星星，侍媛媛，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11