喹啉酮类化合物及其用途制造技术

本申请公开了涉及有机化学技术领域中的通式I所示的含罗丹宁及其类似片段的喹啉酮类化合物及其药学上可接受的盐。其中，取代基R

Quinolinones and their applications

【技术实现步骤摘要】
喹啉酮类化合物及其用途
本专利技术涉及有机化学
，涉及喹啉酮类化合物及其用途，具体为含罗丹宁及其类似片段的喹啉酮类骨架化合物、及其药学上可接受的盐，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物；还涉及该类化合物及组合物在制备治疗和/或预防肿瘤或癌症的药物中的应用，以及IDO异常高表达所引起疾病的药物中的应用。
技术介绍
癌症(cancer)指起源于上皮组织的恶性肿瘤，占我国全部死因的1/4，位居死亡率第一位，是严重影响居民健康的疾病之一。近十年来全球范围内癌症发病率呈持续增长态势，中国的癌症发病率接近并略高于世界平均水平。对于癌症的治疗，除常规的手术、放疗、化疗和生物治疗外，也可采用不同的靶向治疗技术。分子靶向治疗又被称为“生物导弹”，是针对肿瘤分子水平的一种具有高选择性、低毒性和可长期用药的方法，是目前特异性抗肿瘤研究的热门方向之一。正常机体可以通过免疫监控机制特异地清除异常癌变细胞，抑制肿瘤的发生和转移。参与免疫监控的细胞包括T细胞、NK细胞和B细胞等。基于免疫逃逸机制，调节抑制分子可以改善免疫微环境，该研究思路成为治疗癌细胞的新策略。吲哚胺-(2,3)-双加氧酶，是一种免疫调节酶，具有免疫抑制功能，并且能够显著抑制调节性T细胞的功能发挥及增殖，从而使癌细胞免于自身免疫系统的监视，产生免疫耐受，因此，抑制IDO的表达，可以有效促进免疫接种及化疗的疗效。目前多项临床研究证实IDO抑制剂协同PD-1/PD-L1抑制剂具有很好的疗效，虽然2018年默沙东和Incyte宣布Epacadostat与Keytruda联合研究终止，但是有关Epacadostat的临床项目多达47项，并且恶性黑色素瘤ECHO-301可能不是该免疫疗法的最佳试验对象，因此IDO联合用药仍具有研究价值。肿瘤细胞中，IDO呈过度表达状态。IDO介导的肿瘤免疫逃逸主要通过三个方面：色氨酸耗竭、色氨酸的毒代谢产物和诱导调节性T淋巴细胞增殖分化。色氨酸代谢限速酶包括IDO1、IDO2以及IDO同工酶色氨酸双加氧酶(tryptophanoxygenase,TDO)。IDO是含亚铁血红素的单体蛋白质酶，IDO1与IDO2具有氨基酸水平的同源性，且蛋白质空间结构近似。TDO是含血红素的多聚体双加氧酶，结构与IDO差别较大。IDO1分布范围比IDO2和TDO广泛，为主要的限速酶，因此IDO1抑制剂是肿瘤免疫治疗的主要研究方向。IDO1作为含有亚铁血红素的氧化还原酶，内含403个氨基酸，底物/产物出入是由大结构域上360～380残基构成的柔性环控制，亚铁血红素位于两域之中，当亚铁离子氧化时，IDO1将失活。IDO1的过表达将抑制T淋巴细胞的增殖，促进其凋亡，同时促进巨噬细胞向替代性活化的巨噬细胞(M2)转化。M2将促进肿瘤血管生成，抑制机体的自身免疫功能。其次，将抑制NK细胞的正常功能，协助肿瘤逃逸。因此，抑制IDO1的活性将有效的恢复机体对癌细胞的免疫应答。吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)作为机体内的天然免疫调节酶，可以在微环境内形成免疫抑制状态。目前IDO抑制剂未有上市药物，由于其空间结构变化大，为化合物设计提供了丰富的可能性。相信不久的未来，IDO的治疗方法将作为免疫疗法的重要研究方向，特别是与PD-1抑制剂联合用药具有广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术人以IDO抑制剂PF-0694003为先导化合物，设计并合成了2个系列共计18个未见文献报道的含罗丹宁及其类似物的喹啉酮类衍生物，发现该18个化合物具有显著抑制IDO活性的化合物，结果表明具有治疗癌症的潜在功效。本专利技术的主要目的是提供通式I的含罗丹宁及其类似片段的喹啉酮类化合物及其药学上可接受的盐，通式I如下所示，其中，R1为C1-C6烷基或C3-C5环烷基；X为N或S；R2为氢、C1-C6烷基或n为1-6之间的整数；Ar为C6-C10芳基或5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选择N、O或S杂原子，并且Ar为1-3个相同或不相同的R3取代基；R3为1-4个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被1-2个C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、C1-C3亚烷基二氧基或烯丙基。本专利技术优选的涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R1为氢或甲基；R2为氢、甲基或n为1-3之间的整数。Ar为C6-C10芳基或5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选择N、O或S杂原子，并且Ar为1-3个相同或不相同的R3取代基；R3为1-4个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被1-2个C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、C1-C3亚烷基二氧基或烯丙基。本专利技术优选的涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R1为氢或甲基；R2为氢、甲基或n为1-3之间的整数；Ar为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或嘧啶基，并且Ar为1-3个相同或不相同的R3取代基；R3为1-4个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被1-2个C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、C1-C3亚烷基二氧基或烯丙基。本专利技术优选的涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R1为氢或甲基；R2为氢、甲基、n为1-3之间的整数；Ar为苯基、呋喃基或噻吩基，并且Ar为1-3个相同或不相同的R3取代基；并且R3为氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲硫基、叔丁基或甲磺酰基。本专利技术通式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐，特别优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：3-((1-(间氟苯基)-2-硫代乙内酰脲-4-基)次甲基)-4-羟基喹啉酮；3-((1-(3-氯-4-氟苯基)-2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I的含罗丹宁及其类似片段的喹啉酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，通式I如下所示，/n

【技术特征摘要】
1.通式I的含罗丹宁及其类似片段的喹啉酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，通式I如下所示，



其中，
R1为C1-C6烷基或C3-C5环烷基；
X为N或S；
R2为氢、C1-C6烷基或
n为1-6之间的整数；
Ar为C6-C10芳基或5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选择N、O或S杂原子，并且Ar为1-3个相同或不相同的R3取代基；
R3为1-4个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被1-2个C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、C1-C3亚烷基二氧基或烯丙基。


2.根据权利要求1所述的通式I的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢或甲基；
R2为氢、甲基或
n为1-3之间的整数。


3.根据权利要求2所述的通式I的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，Ar为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或嘧啶基，并且Ar为1-3个相同或不相同的R3取代基。


4.根据权利要求3所述的通式I的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，Ar为苯基、呋喃基或噻吩基，并且Ar为1-3个相同或不相同的R3取代基；
并且R3为氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲硫基、叔丁基或甲磺酰基。


5.根据权利要求4所述的通式I的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，包括以下化合物：
3-((1-(间氟苯基)-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫帼唯，
申请(专利权)人：遵义医科大学珠海校区，
类型：发明
国别省市：广东;44