一种右美沙芬中间体的制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了右美沙芬中间体(S)‑1‑(4‑甲氧基)苄基‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉盐的制备工艺，它向反应釜中依次加入式(1)所示的1‑(4‑甲氧基)苄基‑3,4,5,6,7,8‑六氢异喹啉盐，金属M络合物与手性配体L*，含碘添加剂和溶剂A，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，于10～80℃温度及1.0～6.0MPa氢气压力下进行不对称氢化反应2～24小时；反应结束后，减压浓缩回收溶剂，得(S)‑1‑(4‑甲氧基)苄基‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉盐粗品；粗品用溶剂B于50～60℃温度下重结晶制得式(2)所示的(S)‑1‑(4‑甲氧基)苄基‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉盐；其制备工艺路线的反应式如下：

Preparation of dextromethorphan intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种右美沙芬中间体的制备工艺
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种右美沙芬中间体(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐的制备工艺。
技术介绍
右美沙芬作为中枢性镇咳药，已广泛应用于临床治疗，国内外已报道的合成其关键中间体(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉及其盐的方法主要有以下两种：1)手性拆分法：田洪涛(今日药学,2008,4,63-64.)和崔大鹏(CN102977021)通过拆分外消旋体1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉获得关键中间体，该方法拆分收率较低，产生大量废液废渣，不利于环境保护。2)不对称氢化法：瑞士龙沙(Lonza)公司(US005892044)采用手性二茂铁双膦配体通过不对称氢化反应构建关键中间体，取得了93％的转化率及90％的ee值。瑞士罗氏(Roche)公司(TetrahedronAsymmetry,1998,9,4043-4054.)也尝试采用氮氧双齿配体通过不对称氢化得到关键中间体，最终只取得了46％的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.右美沙芬中间体的制备工艺，其特征在于所述右美沙芬中间体为式(2)所示的(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐，其制备工艺包括如下步骤：/n1)向反应釜中依次加入式(1)所示的1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉盐，金属M络合物与手性配体L*，含碘添加剂和溶剂A，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，于10～80℃温度及1.0～6.0MPa氢气压力下进行不对称氢化反应2～24小时；反应结束后，减压浓缩回收溶剂，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐粗品；所述金属M为铑或铱；/n2)步骤1)所得粗品...

【技术特征摘要】
1.右美沙芬中间体的制备工艺，其特征在于所述右美沙芬中间体为式(2)所示的(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐，其制备工艺包括如下步骤：
1)向反应釜中依次加入式(1)所示的1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉盐，金属M络合物与手性配体L*，含碘添加剂和溶剂A，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，于10～80℃温度及1.0～6.0MPa氢气压力下进行不对称氢化反应2～24小时；反应结束后，减压浓缩回收溶剂，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐粗品；所述金属M为铑或铱；
2)步骤1)所得粗品用溶剂B于50～60℃温度下重结晶制得式(2)所示的(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐；
其制备工艺路线的反应式如下：



式(1)和式(2)中，HX为无机酸或有机酸。


2.如权利要求1所述的右美沙芬中间体的制备工艺，其特征在于所述无机酸为HBF4、H2SO4、H3PO4、HCl、HBr、HI中的一种，所述有机酸为苦味酸、甲酸、苯甲酸、草酸、苯磺酸、甲磺酸中的一种。


3.如权利要求1所述的右美沙芬中间体的制备工艺，其特征在于所述的手性配体L*如通式(I)所示：



通式(I)中：R1与R2成环或不成环；R1、R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C6-C12芳基或芳氧基；R3为氢原子、C1-C3烷基、C6-C8芳基或芳氧基。


4.如权利要求3所述的右美沙芬中间体的制备工艺，其特征在于所述的手性配体L*为以下9种结构式中的一种：


...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟为慧，冯聪，凌飞，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33