一种医药级氨基葡萄糖的制备方法及其过程质量分析控制系统技术方案

本发明专利技术提供一种医药级氨基葡萄糖的的制备方法及其过程质量分析控制系统，其基于QbD理念，在氨基葡萄糖生产全程开展上游综合除杂、过程优化减副、下游强化分离的杂质控制系统，大幅度提升工艺操控弹性，增强产品质量的过程可控性。本发明专利技术通过提供医药级氨基葡萄糖的制备方法并在生产流程中的关键点设置了PAT检测系统，根据在线检测结果，对生产工艺如甲壳素的水解时间、水解温度、酸的浓度、酸用量以及后续的精制脱色时间、结晶浓度等参数进行全程控制，从原料处理、过程减副、终端强化杂质的脱除等多个环节入手，形成综合的、系统的质控体系，实现过程的实时和优化控制，持续改进、全面提升氨基葡萄糖生产的技术水平。

A preparation method of medical glucosamine and its process quality analysis control system

【技术实现步骤摘要】
一种医药级氨基葡萄糖的制备方法及其过程质量分析控制系统
本专利技术涉及化工生产在线质量控制
，具体涉及一种医药级氨基葡萄糖的制备方法及其过程分析质量控制系统。
技术介绍
氨基葡萄糖简称氨基葡萄糖，天然以N-乙酰基衍生物(如甲壳素)或以N-硫酸酯、N-乙酰-3-O-乳酸醚(胞壁酸)存在于微生物细胞壁、甲壳类动物外壳或动物胞质多糖中。氨基葡萄糖参与人体糖胺聚糖的代谢，是形成人体软骨细胞的重要营养素，临床上是用于治疗和预防各种骨性关节炎、缓解和消除关节疼痛，肿胀症状、改善关节活动功能的医药原料。全球病患近2.6亿，我国病患总数在1亿以上，70岁以上人群发病率高达85％以上，氨基葡萄糖类药物在关节改善类药物、健康产品中应用具有十分广阔的市场。近年来，我国加大氨基葡萄糖类医药产品的发展力度，2015年以来，CFDA加速了氨基葡萄糖类制剂的审批，短短5年就有20多个制剂品种获得生产许可，此举极大地刺激了国内氨基葡萄糖类医药原料的需求，但国内仅有不到10家企业获得CDE授权。尽管我国是工业原料级氨基葡萄糖的生产大国，但在医药级产品生产方面还缺乏全面的质控手段。氨基葡萄糖天然存在于甲壳类动物外壳，我国批准的医药级氨基葡萄糖都是以虾蟹甲壳质为原料进行生产的。通常，制备工艺流程包括三个工序环节：一是甲壳质的原料处理，主要是脱除蛋白质、脂肪等有机杂质，基本方法有生物酶法、酸碱法、物理分离法等。要提高脱除效果，必须综合使用多种方法或进行多次处理；甲壳素具有极强吸附、络合特性，原料中含有较多的钙质及金属离子，通过酸处理可以去除钙质，但很多重金属离子并不能够有效脱除。对医药级产品而言，应该尽可能减少原料中杂质的带入，尤其是生物性杂质，在后续酸解过程中，容易分解为很多复杂的小分子物质，加大质控难度。二是甲壳素酸解环节，通常是采用浓盐酸直接水解甲壳素得到氨基葡萄糖。但在水解过程中，原料中杂质也会分解，甲壳素可能水解不彻底，产生寡糖、乙酰化氨基葡萄糖；氨基葡萄糖也可能进一步分解，产生复杂的化合物。因此，这个过程直接影响到产品的收率、杂质生产的多少和分子形态。这是质控的关键步骤，但工艺过程复杂，受原料、水解具体工艺的过程影响，很难通过工艺优化形成确定的工艺。三是氨基葡萄糖的精制，通过分离提取、浓缩，结晶等步骤，获得结晶型氨基葡萄糖。要获得高纯度的氨基葡萄糖，且要保证良好的回收率、批次稳定性，就需要严格控制分离纯化步骤和结晶条件。目前工业生产上通过多重结晶获得高含量的产品，但仍然做好产品的质量一致性。医药级产品区别于化工和食品级的突出表现在纯度、杂质和稳定性要求，不仅要求主成份氨基葡萄糖含量大于98.0％(EP9.0标准)，而且要求其中存在的主要杂质成分明确(归属于甲壳素的不完全水解产物、氨基葡萄糖的分解产物)、且最大限量不超过0.05％、总量不超过0.2％，重金属离子含量均低于10PPM。现有的氨基葡萄糖生产过程中，存在反应时间长、浓酸用量大、反应温度高、能耗大、产品杂质多的技术问题。
技术实现思路
针对现有技术中的不足，本专利技术提出了一种医药级氨基葡萄糖的制备方法及其过程分析质量控制系统。以明确了进行质量控制的关键工艺点，提高质量控制水平，更好地实现医药级氨基葡萄糖的生产。本专利技术提供的一个技术方案是一种医药级氨基葡萄糖的制备方法，包括以下步骤：S1碱处理:按原料虾蟹壳质量与碱溶液体积之比为1:1-1:2kg/L加入质量分数为5％的NaOH溶液，加热至60-90℃处理2-3h，过滤，滤渣水洗至中性；S2酸处理：将质量浓度为36％的浓盐酸稀释至质量浓度为4.0％-8.0％的稀盐酸；向经S1得到的滤渣中加入稀释后的稀盐酸溶液，室温浸泡8-12h，至无气泡产生，过滤，滤渣水洗至中性，自然晾干或烘干，即获得甲壳素；S3酸水解：配制8-12mol/L的盐酸溶液备用，按甲壳素质量与盐酸溶液体积之比为1:1-1:2kg/L加入配好的盐酸溶液，水解1.5-3.5h；S4结晶纯化：将S3的水解液进行冷却，冷却至室温后保持静止6-8h，过滤弃去滤液获得粗结晶；加入去离子水，用量按甲壳素投料质量与水体积比为1:2-1:3kg/L，加热至80-90℃使粗结晶溶解；溶解液通过活性炭脱色和过滤，活性炭用量按甲壳素投料质量与活性炭质量比为8:1-10:1，保持溶液温度70-90℃脱色4-10min，趁热过滤，滤液减压蒸发得到第二次结晶产物；用体积分数95％的乙醇清洗结晶，95％乙醇的用量按甲壳素投料质量与乙醇体积比为1:1-1:2kg/L，70-80℃烘干并称重；再次加入去离子水并加热溶解，去离子水用量为前一步称重质量与水体积比1:1-1:1.5kg/L，加热温度为60-80℃，保持温度使结晶充分溶解，再趁热加入无水乙醇重结晶，无水乙醇用量按体积为前一步水用量的4-6倍；冷却至室温后静置4-8h，过滤得到纯化后的盐酸氨基葡萄糖；S5烘干4-6h，得终产物氨基葡萄糖。进一步地，所述S2中烘干温度为60-80℃。进一步地，所述S3中酸水解温度为80-90℃。本专利技术提供的又一技术方案是一种应用于上述医药级氨基葡萄糖的制备过程质量分析控制系统，包括以下环节：(1)甲壳素中有机杂质的在线分析环节，以蛋白质、脂肪类物质为分析对象，对干燥的甲壳素物料/干基物料和湿的甲壳素物料/湿基物料分别通过近红外设备进行监测；(2)甲壳素中金属元素含量分析环节，将激光脉冲(LIBS)嵌入安装在干燥设备或粉碎设备的物料输送管道中，进行在线分析；(3)甲壳素制备环节，分析S1和S2中浸泡液、清洗液中的Na+、Ca2+浓度，实施许可放行；稀盐酸浸泡溶液中的钙离子浓度反应无机钙脱除的程度，清洗液中的钠离子含量反应清洗情况；S1中对有机质成分进行在线分析，重点分析蛋白质成分，超量进行截留，蛋白质条带反应虾蟹壳中有机物的残留情况，其监控的阈值依据具体的工艺进行设定；(4)酸水解环节，使用在线液相色谱分析酸水解液中的特征杂质成分，依据预设参数设置反应时间；样品经取样机构从反应体系中间取出，经过预处理，进入在线液相色谱进行分析；(5)重结晶脱色环节，对滤液进行在线分析，根据工艺预设的脱色效果确定活性炭脱色时间，根据所述S4的工艺设定预警阈值；(6)产品干燥环节，从干燥设备出气口取样，采用在线气相色谱分析气体中的乙酸、水分以及氯化氢含量，乙酸为水解环节产生的杂质，在结晶阶段带入到这个工序，超量需进行预警；(7)氨基葡萄糖含量检测环节，采用近红外仪器进行直接检测。进一步地，所述S1碱处理，碱溶液的反应时间以在线检测近红外谱图中蛋白条带的存在与否及峰形强弱进行调整，滤渣的水洗次数以在线检测Na+浓度为准；进一步地，所述S5的烘干的时间和温度，以在线检测出气口气体乙酸、水分含量为准。进一步地，实施许可放行时，所述Na+浓度≥1.5mg/mL，Ca2+浓度≤2.0mg/ml。进一步地，所述(1)中采用光纤NIR设备，其中，干基物料检测点可嵌入本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种医药级氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/nS1碱处理:向原料虾蟹壳中加入碱溶液，按原料虾蟹壳质量与碱溶液体积之比为1:1-1:2kg/L加入质量浓度为5％的NaOH溶液，加热至60-90℃处理2-3h，过滤，滤渣水洗至中性；/nS2酸处理：将质量浓度为36％的浓盐酸稀释至质量浓度为4.0％-8.0％的稀盐酸；向经S1得到的滤渣中加入稀释后的稀盐酸溶液，室温浸泡8-12h，至无气泡产生，过滤，滤渣水洗至中性，自然晾干或烘干，即获得甲壳素；/nS3酸水解：配制8-12mol/L的盐酸溶液备用，按甲壳素质量与盐酸溶液体积之比为1:1-1:2kg/L加入配好的盐酸溶液，水解1.5-3.5h；/nS4结晶纯化：将S3的水解液进行冷却，冷却至室温后保持静置6-8h，过滤弃去滤液获得粗结晶；加入去离子水，用量按甲壳素投料质量与水体积之比为1:2-1:3kg/L，加热至80-90℃使粗结晶溶解；溶解液通过活性炭脱色和过滤，活性炭用量按甲壳素投料质量与活性炭质量比为8:1-10:1，保持溶液温度70-90℃脱色4-10min，趁热过滤，滤液减压蒸发得到第二次结晶产物；用体积分数95％的乙醇清洗结晶，95％乙醇的用量按甲壳素投料质量与乙醇体积之比为1:1-1:2kg/L，70-80℃烘干并称重；再次加入去离子水并加热溶解，去离子水用量为前一步称重质量与水体积比1:1-1:1.5kg/L，加热温度为60-80℃，保持温度使结晶充分溶解，再趁热加入无水乙醇重结晶，无水乙醇用量按体积为前一步水用量的4-6倍；冷却至室温后静置4-8h，过滤得到纯化后的盐酸氨基葡萄糖；/nS5烘干4～6h，得到终产物氨基葡萄糖。/n...

【技术特征摘要】
20200228 CN 202010128139X1.一种医药级氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1碱处理:向原料虾蟹壳中加入碱溶液，按原料虾蟹壳质量与碱溶液体积之比为1:1-1:2kg/L加入质量浓度为5％的NaOH溶液，加热至60-90℃处理2-3h，过滤，滤渣水洗至中性；
S2酸处理：将质量浓度为36％的浓盐酸稀释至质量浓度为4.0％-8.0％的稀盐酸；向经S1得到的滤渣中加入稀释后的稀盐酸溶液，室温浸泡8-12h，至无气泡产生，过滤，滤渣水洗至中性，自然晾干或烘干，即获得甲壳素；
S3酸水解：配制8-12mol/L的盐酸溶液备用，按甲壳素质量与盐酸溶液体积之比为1:1-1:2kg/L加入配好的盐酸溶液，水解1.5-3.5h；
S4结晶纯化：将S3的水解液进行冷却，冷却至室温后保持静置6-8h，过滤弃去滤液获得粗结晶；加入去离子水，用量按甲壳素投料质量与水体积之比为1:2-1:3kg/L，加热至80-90℃使粗结晶溶解；溶解液通过活性炭脱色和过滤，活性炭用量按甲壳素投料质量与活性炭质量比为8:1-10:1，保持溶液温度70-90℃脱色4-10min，趁热过滤，滤液减压蒸发得到第二次结晶产物；用体积分数95％的乙醇清洗结晶，95％乙醇的用量按甲壳素投料质量与乙醇体积之比为1:1-1:2kg/L，70-80℃烘干并称重；再次加入去离子水并加热溶解，去离子水用量为前一步称重质量与水体积比1:1-1:1.5kg/L，加热温度为60-80℃，保持温度使结晶充分溶解，再趁热加入无水乙醇重结晶，无水乙醇用量按体积为前一步水用量的4-6倍；冷却至室温后静置4-8h，过滤得到纯化后的盐酸氨基葡萄糖；
S5烘干4～6h，得到终产物氨基葡萄糖。


2.根据权利要求1所述的医药级氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述S2中烘干温度为60-80℃。


3.根据权利要求1所述的医药级氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述S3中酸水解温度为80-90℃。


4.一种应用于如权利要求1所述的医药级氨基葡萄糖的制备过程质量分析控制系统，其特征在于，包括以下环节：
(1)甲壳素中有机杂质的在线分析环节，以蛋白质、脂肪类物质为分析对象，对干燥的甲壳素物料/干基物料和湿的甲壳素物料/湿基物料分别通过近红外设备进行监测；
(2)甲壳素中金属元素含量分析环节，将激光脉冲嵌入...

【专利技术属性】
技术研发人员：史劲松，许正宏，邵煌先，钱建瑛，龚劲松，李建州，
申请(专利权)人：清华大学无锡应用技术研究院，江南大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32