具有缀合位点的T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法技术

本公开提供T细胞调节性多聚体多肽(“T细胞‑MMP”)，所述T细胞调节性多聚体多肽包含可经选择以便对同源共免疫调节多肽(“Co‑MOD”)和用于共价附接可充当表位的分子，诸如表位肽的位置表现出降低的结合亲和力的免疫调节多肽(“MOD”)。一旦附接所述表位分子，所得T细胞‑MMP‑表位缀合物就可用于通过以表位选择性/特异性方式向所述T细胞递送免疫调节肽，诸如对IL‑2R表现出降低的结合亲和力的IL‑2或IL‑2变体来调节T细胞的活性，并且因此用于调节个体的免疫应答。

T cell regulatory polypeptide with conjugated site and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有缀合位点的T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法本申请要求2017年9月7日提交的美国临时专利申请号62/555,559、2017年12月21日申请的美国临时专利申请号62/609,082和2018年1月9日申请的美国临时专利申请号62/615,402的权益。本申请含有经由EFS-web以电子方式提交的序列表，所述序列表呈纸质拷贝和计算机可读形式(CRF)并且由名为“123640-8001WO00_seqlist.txt”的文件组成，于2018年9月3日创建，大小为196,180字节，并且以引用的方式整体并入本文中。引言适应性免疫应答涉及通过主要组织相容性复合物(MHC；在人中还称为人白细胞抗原(HLA)复合物)接合T细胞表面上存在的T细胞受体(TCR)与抗原呈递细胞(APC)表面上非共价呈递的小肽抗原。这种接合表示免疫系统的靶向机制并且对于T细胞调节(活化或抑制)和效应功能而言为必需的分子相互作用。在表位特异性细胞靶向后，通过接合APC上发现的共刺激蛋白与T细胞上的对应共刺激蛋白来活化所靶向的T细胞。需要两种信号，即表位/TCR结合和APC共刺激蛋白与本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种T细胞调节性多聚体多肽(T细胞-MMP)，所述T细胞调节性多聚体多肽包含：/na)第一多肽，所述第一多肽包含，/ni)具有N-末端和C-末端的第一主要组织相容性复合物(MHC)多肽；/nb)第二多肽，所述第二多肽从N-末端至C-末端依次包含，/ni)第二MHC多肽；以及/nii)任选的免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig多肽支架；/nc)附接至所述第一多肽或处于所述第一多肽内的一个或多个第一多肽化学缀合位点和/或附接至所述第二多肽或处于所述第二多肽内的一个或多个第二多肽化学缀合位点；以及/nd)一个或多个免疫调节多肽(MOD)，其中所述一个或多个MOD中的至少一个/nA)处于所述第一多肽...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170907 US 62/555,559;20171221 US 62/609,082;20181.一种T细胞调节性多聚体多肽(T细胞-MMP)，所述T细胞调节性多聚体多肽包含：
a)第一多肽，所述第一多肽包含，
i)具有N-末端和C-末端的第一主要组织相容性复合物(MHC)多肽；
b)第二多肽，所述第二多肽从N-末端至C-末端依次包含，
i)第二MHC多肽；以及
ii)任选的免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig多肽支架；
c)附接至所述第一多肽或处于所述第一多肽内的一个或多个第一多肽化学缀合位点和/或附接至所述第二多肽或处于所述第二多肽内的一个或多个第二多肽化学缀合位点；以及
d)一个或多个免疫调节多肽(MOD)，其中所述一个或多个MOD中的至少一个
A)处于所述第一多肽的C-末端，
B)处于所述第二多肽的N-末端，
C)处于所述第二多肽的C-末端，或
D)处于所述第一多肽的C-末端且处于所述第二多肽的N-末端；
其中所述一个或多个MOD中的每一个为独立选择的野生型或变体MOD。


2.如权利要求1所述的T细胞-MMP，其中所述第一MHC多肽和所述第二MHC多肽为I类MHC多肽，并且所述第一MHC多肽包含：
具有N-末端和C-末端而在其N-末端和C-末端上无接头的β-2-微球蛋白(“β2M”)多肽，
在其N-末端上携带接头的β2M多肽，
在其C-末端上携带接头的β2M多肽，或
在其N-末端和C-末端上携带接头的β2M多肽。


3.如权利要求2所述的T细胞-MMP，其中所述第二多肽包含：
在其N-末端和C-末端上无接头的第二MHC多肽(包含例如I类MHC重链(“MHC-H”)多肽)；
在其N-末端上携带接头的第二MHC多肽；
在其C-末端上携带接头的第二MHC多肽；或
在其N-末端和C-末端上携带接头的第二MHC多肽。


4.如权利要求3所述的T细胞-MMP，其中所述第二多肽还包含免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig多肽支架。


5.如权利要求3所述的T细胞-MMP，其中所述T细胞-MMP包含一个或多个独立选择的野生型和/或变体MOD多肽。


6.如权利要求3所述的T细胞-MMP，其中所述T细胞-MMP包含一个或多个独立选择的野生型和/或变体MOD多肽；其中所述一个或多个变体MOD多肽中的至少一个对Co-MOD(其Co-MOD)表现出与相应野生型MOD对所述Co-MOD的亲和力相比有所降低的亲和力；并且其中当通过生物层干涉测量法(“BLI”)进行测量时，i)对照T细胞-MMP-表位缀合物(其中所述对照包含野生型MOD)对Co-MOD的结合亲和力与ii)本公开的包含所述野生型MOD的变体的T细胞-MMP-表位缀合物对所述Co-MOD的结合亲和力的比率为至少1.5:1或处于1.5:1至106:1的范围内。


7.如权利要求6所述的T细胞-MMP，其中所述野生型MOD多肽独立地选自由以下组成的组：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD70、CD80、CD8...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗纳德·D·塞德耳三世，鲁道夫·J·查帕罗，约翰·F·罗斯，罗志鸣，
申请(专利权)人：库尔生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US