用于向脑部经鼻给药药物和用于全身作用的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及经鼻给药的组合物，其包含在含镁的囊泡载体中的至少一种活性物质，所述载体包含二醇、磷脂、水和至少一种镁源。本发明专利技术还提供经鼻给药所述组合物的方法，例如用于减轻疼痛的方法。

Compositions and methods for transnasal administration of drugs to the brain and for systemic effects

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于向脑部经鼻给药药物和用于全身作用的组合物和方法本专利技术涉及用于生物活性剂的经鼻给药的药物组合物。经鼻递送可使药物吸收至全身循环中，也有人建议这种给药途径可为脑部输送药物提供途径。需要有效的载体以能够增强药物活性剂的经鼻递送。WO01/06987公开了一种载体，其中主要成分是乙醇/丙二醇混合物。所述载体包含10至80体积％的脂族醇，10至80体积％的二醇和0.1至5重量％的用于给药抗惊厥剂的胆盐或卵磷脂。WO01/06987的实施例示出了水含量为10％的载体。在US8,911,751中，Touitou等人描述了借助于囊泡载体来鼻内给药活性成分至全身循环或脑部，该囊泡载体包含水：乙醇：二醇：磷脂的比例分别为>30％：12-30％：1-30％：0.2-10％，以重量百分比表示。许多分子向脑部的递送很难实现，并且呈现出一个挑战。我们惊奇地发现，将镁离子添加到含所谓的软磷脂囊泡的载体中，可增强活性分子向脑部的递送和全身作用。本专利技术的组合物，即，显示出增强的向脑部的经鼻递送和全身作用的含镁的软磷脂囊泡，在本文中被称为"磷脂镁质体(phospholipidmagnesome)"(含镁的囊泡载体)。本专利技术提供经鼻给药的组合物，其包含在含镁的囊泡载体中的活性物质(尤其是生理/药物活性物质)，该含镁的囊泡载体为包含二醇、磷脂、至少一种镁源和水的载体。因此，以其最通常的形式，磷脂镁质体基于由二醇：磷脂：镁离子和水构成的囊泡载体。本专利技术还提供了一种向有此需要的哺乳动物给药药物活性成分的方法，其用于治疗如下所述的各种病况，该方法包括将包含在含镁的囊泡载体中的治疗有效量的所述活性成分的组合物进行鼻内给药，即，所述载体包含二醇、磷脂、至少一种镁源和水。以下报道的实验结果表明，本专利技术的含镁的囊泡载体增强了药物通过鼻内途径向脑部的递送。因此，本专利技术的另一方面是增强生理活性化合物从经鼻给药的组合物至哺乳动物的脑部和/或血流的递送的方法，所述方法包括将镁源掺入囊泡载体中，所述囊泡载体包含二醇、磷脂、水和生理活性化合物，例如CNS活性药物。本文所述的磷脂镁质体的成分的浓度范围是基于组合物的总重量的重量百分比(除非另有说明)。所述组合物中的二醇(例如，丙二醇)的浓度为不低于5重量％，例如，高至50重量％，例如，10-50重量％(例如，10-40重量％)。磷脂镁质体的水含量不低于20重量％，例如，不低于30重量％，例如，不低于50重量％。适用于制备根据本专利技术的组合物的磷脂包括磷酸甘油酯，例如磷脂酰胆碱(卵磷脂，例如大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂(egglecithin))。其它磷脂为氢化的磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇。优选地，所述磷脂以0.1至15重量％，例如0.2至10重量％的浓度存在于本专利技术的组合物中。适合的产品为磷脂酰胆碱，其可从各种渠道商购获得，例如，从Lipoid以商标名：85G、90G和80H、90H级；Lipoid100SPC、LipoidS100、LipoidS75等商购获得。适合的镁源是在液体载体中解离以释放镁离子(Mg2+)的化合物，例如药学上可接受的水溶性镁盐，例如硫酸镁、氯化镁、L-天冬氨酸镁、硬脂酸镁和藻酸镁，包括它们的水合形式。镁盐的浓度不低于0.002重量％，例如0.005-5.0重量％，优选不低于0.01重量％，例如0.01-1.0重量％或0.01-5重量％。但是，还可以以更高的浓度(例如高至20重量％)添加镁源。可添加粘膜粘着剂以改善磷脂镁质体对鼻腔粘膜的粘附，该粘膜粘着剂例如为羟丙基纤维素、卡波姆和藻酸盐，例如凝胶形成剂。粘膜粘着剂的期望浓度取决于所选药剂的性质和期望的粘膜粘着性。通常，该添加剂的浓度为0.1-10重量％。醇(例如乙醇和异丙醇)不是磷脂镁质体的必需成分，但可为组合物的一部分，例如，高至25重量％，例如1至25重量％。然而，如下所示，所述组合物优选不含脂族单羟基醇(例如，不含C2-C5醇，例如乙醇和异丙醇)。可添加抗氧化剂来维持产品的稳定性。抗氧化剂的一些实例包括生育酚(维生素E)、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、抗坏血酸棕榈酸酯等。这些抗氧化剂可以以约0.05至1.0％w/w的浓度存在于制剂中。一种制备磷脂镁质体的方法是将磷脂溶解在二醇组分中，或溶解在二醇和醇的混合物中，添加生理活性物质和其它成分，其当然包括镁源，并最后结合二醇/醇组分和水性组分。镁源通常以单独制备的水溶液的形式添加，但它当然也可以以固体形式使用以直接溶解在载体中。在某些情况下，将组合物所需的总水量进行划分，以使总水量的一部分(比如高至20-30％)与生理活性物质或其它成分一起添加。一些生理活性物质需要对培养基进行碱化或酸化以促进其溶解。首先将这些生理活性物质单独溶解于碱性水溶液(或根据需要为酸性水溶液)中，然后分别进行pH调节，然后将具有生理活性物质的澄清水溶液与镁盐溶液混合，并将剩余量的水和所得水相与磷脂溶液合并以形成组合物。组合物的制备通过在各种方法(均质化或搅拌)下混合而进行，通常在室温或在高温进行。如上所述，为了制备能够粘附到鼻粘膜的磷脂镁质体形式，单独制备凝胶组分(例如，藻酸盐和卡波姆)，在搅拌下将镁化合物的水溶液添加到最终与磷脂溶液合并的凝胶中。以下报道的实验结果表明，与对照组相比，磷脂镁质体通过经鼻途径更有效地递送至小鼠脑部。也就是说，与相应的不含镁的囊泡载体或常规脂质体载体相比，测量到光学探针(若丹明6G；缩写为R6G)通过经鼻途径更有效地转运到小鼠脑部，也就是说，测量到光学探针的更深递送。在经鼻递送异硫氰酸荧光素(FITC)标记的胰岛素和近红外(NIR)荧光标记的重组人表皮生长因子(EGF)后也观察到增强的递送。磷脂镁质体在大鼠模型中也没有显示出对鼻腔的负面影响，例如，应用磷脂镁质体后，粘膜上皮保持完整，没有发炎的迹象。支持本专利技术的另外的实验工作包括比较从磷脂镁质体或常规脂质体递送的止痛药的止痛活性(测试制剂/化合物的止痛活性通过动物模型中扭动的频率的降低来表示)。借助于磷脂镁质体可以很好地抑制扭动。药代动力学研究(以酪洛芬为药物模型)表明，与口服等剂量药物的显著较慢吸收相比，药物通过经鼻途径从磷脂镁质体快速吸收。最后，以下报道的转变温度(Tm)值表明磷脂镁质体由柔软的囊泡构成，即，与相应的常规脂质体相比，囊泡具有更高的磷脂流动性。除了上面已经列出的组分以外，磷脂镁质体还可包括辅助剂，例如表面活性剂、防腐剂、增稠剂、缓冲剂，粘度和吸收增强剂以及能够调节制剂的pH和渗透压的试剂。磷脂镁质体还可包括诸如耐受性增强剂之类的试剂，以减少或防止粘液膜的干燥并防止其刺激。可与磷脂镁质体使用的适合的防腐剂包括对于经鼻用途可接受的防腐剂，例如苄基苯甲烃铵盐(benzylbenzalkoniumsalts)。关于缓冲剂，磷脂镁质体可包括用于将制剂保持在约7.0的pH的缓冲剂。当然，特定的缓冲剂可根据所使用的特定的经鼻递送体系以及所选择的特定活性分子而变化。适用于本专利技术的缓冲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.经鼻给药的组合物，其包含在含镁的囊泡载体中的至少一种活性物质，所述载体包含二醇、磷脂、水和至少一种镁源。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170911 US 62/556,5091.经鼻给药的组合物，其包含在含镁的囊泡载体中的至少一种活性物质，所述载体包含二醇、磷脂、水和至少一种镁源。


2.根据权利要求1所述的组合物，其包含5至50重量％的丙二醇，0.2至10重量％的磷脂，不低于20重量％的水和不低于0.01重量％的镁源。


3.根据权利要求2所述的组合物，其包含0.01至20.0重量％的镁盐。


4.根据权利要求3所述的组合物，其包含0.01至5.0重量％的镁盐。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其进一步包含抗氧化剂、粘膜粘着剂或两者。


6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其不含脂族单羟基醇。


7.根据权利要求5和6中任一项所述的组合物，其中所述镁源为硫酸镁且所述粘膜粘着剂为藻酸盐。


8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其进一步包含植物油。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述活性物质为止痛药、抗偏头痛药和/或解热药。


10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述止痛药、抗偏头痛药和解热药选自曲马多、酪洛芬、利扎曲坦及其药学上可接受的盐。


11.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述活性物质为阿片类。


12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述阿片类为布托啡诺或其药学上可接受的盐。


13.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述活性物质为抗帕金森药物。


14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述抗帕金森药物为沙芬酰胺或其药学上可接受的盐。


15.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述活性物质为镇静药和/或催眠药。


16.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·图伊杜，H·纳特谢，
申请(专利权)人：耶路撒冷希伯来大学伊萨姆研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL