硫酸羟基氯喹制剂及其制备和使用方法技术

提供了呈粉末或颗粒形式的硫酸羟基氯喹的水分散性药物组合物，其允许容易地制备可口并且适于儿科施用的测量剂量的液体混悬剂。呈颗粒或粉末形式的组合物有效地可溶于水，并且可以提供为被包封在两件式可释放硬胶囊或包或袋中以便易于释放。在组合物的制剂中存在离子配对试剂，其掩蔽了硫酸羟基氯喹的苦味，显著减少了添加甜味剂的需要。提供了用于制备硫酸羟基氯喹的水分散性药物组合物和用于制备可口的基于体重的小儿剂量的方法。

Hydroxychloroquine sulfate preparation and its preparation and use

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硫酸羟基氯喹制剂及其制备和使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年10月13日提交的标题为“HYDROXYCHLOROQUINESULFATEFORMULATIONSANDMETHODSFORPREPARATIONANDUSETHEREOF(硫酸羟基氯喹制剂及其制备和使用方法)”的美国临时专利申请第62/572,044号的优先权权益，通过引用以其整体并入本文。
本公开内容涉及便于基于体重的小儿给药(pediatricweight-basedosing)的硫酸羟基氯喹制剂。背景硫酸羟基氯喹(HCQS)被认为是一种具有抗疟疾特性的通常安全的药物，并且被用于治疗成人、儿童以及甚至妊娠女性或哺乳母亲的红斑狼疮和类风湿性关节炎。最近，正在研究HCQS的新适应症，并且包括癌症、皮肤病问题、心血管疾病以及预防妊娠期间寨卡(Zika)病毒从母亲向胎儿的传播(Al-Bari,2015；Cao等人，2017)。由于氯喹衍生药物的生产成本低、耐受性、以及独特的生物化学特性的发现，正在致力于修改和重新定位HCQS的用途(Njaria等人，2015)。疟疾是一种由疟原虫(Plasmodium)寄生物引起的急性发热性疾病，疟原虫通过受感染的雌性按蚊属(Anopheles)蚊子叮咬传播(WHO,MalariaFactSheet)。虽然有五种疟原虫物种引起人类的疟疾，但这些物种中的两种，即恶性疟原虫(P.falciparum)和间日疟原虫(P.vivax)，对人类构成最大威胁(WHO,MalariaFactSheet)。根据世界卫生组织(WHO)的最近估计，在2015年有2.12亿疟疾病例，这导致429,000人死亡(WHO,MalariaFactSheet)。大多数疟疾病例发生在撒哈拉以南非洲(90％)，随后是东南亚(7％)和东地中海(WHO,MalariaFactSheet)。在2015年，70％的疟疾相关死亡(303,000人)是年龄低于5岁的儿童(WHO,MalariaFactSheet)。在含有氯喹的药物仍然有效的地区，HCQS可以用于预防或治疗由于三日疟原虫(P.malariae)、卵形疟原虫(P.ovale)以及恶性疟原虫或间日疟原虫的易感株引起的无并发症的疟疾(CDC，羟基氯喹[PLAQUENIL])。巴拿马运河以西的中美洲、海地、多米尼加共和国和中东大部分地区仍然对氯喹治疗有响应，并且前往这些地区的成人、儿童、妊娠女性和哺乳母亲可以服用HCQS(CDC,GuidelinesforTreatingMalariaintheUS)。WHO将含有氯喹的药物列入了ModelListofEssentialMedicinesforChildrenin2015，用于治疗和预防间日疟原虫感染。用于预防性治疗疟疾的HCQS的给药方案通常如下：在前往发生疟疾传播的地区之前至少一周，对成人开处每周口服一次400mg(310mg碱)的HCQS的处方。另外，在访问该地区时以及在离开后连续四周，可以每周一次施用相同剂量。在美国，小儿剂量可以采用与成人相同的日程安排，但按其体重成比例调整(CDC,GuidelinesforTreatingMalariaintheUS)。对儿科人群可以开处6.5mg/kg/剂量(5mg碱/kg/剂量；最大值：400mg/剂量或310mg碱/剂量)的处方，每7天口服一次。可以在进入发生疟疾传播的地区之前两周开始给药，并且在离开流行地区后可以继续给药四周。狼疮是一种慢性自身免疫疾病，其中身体的免疫系统攻击并且损害身体部位诸如皮肤、关节和器官。狼疮的四种类型是：全身性狼疮、皮肤性狼疮、药物性狼疮(drug-inducedlupus)和新生儿狼疮。全身性红斑狼疮(SLE)占所有病例的约70％，并且常常影响体内的主要器官或组织，诸如心脏、肺、肾或脑。皮肤性(盘状)狼疮仅影响皮肤，并且占病例的约10％。药物性狼疮占狼疮病例的10％，并且与SLE相似，但它是药物诱发的，并且通常在停药后消退。新生儿狼疮是一种母亲的抗体影响胎儿的罕见状况，症状通常在6个月年龄后消退。美国狼疮基金会(LupusFoundationofAmerica)估计，有150万美国人并且世界范围至少500万人患有一定形式的狼疮。狼疮主要侵袭育龄妇女，并且在有色人种女性中的患病率是高加索女性的2倍至3倍。然而，男性、儿童和青少年也可能发展狼疮(TheNationalResourceCenterofLupus,Lupusfactsandstatistics)。小儿SLE发作占所有SLE病例的10％至20％，并且与较高的疾病严重性相关，包括比成人发作SLE更快速的损害累积(Kamphuis和Silverman,2010)。对于狼疮的治疗，成人可以被开处以单次剂量或两次分开的剂量口服200mg至400mg(155mg至310mg碱)HCQS的处方。儿科患者可以被开处4mgHCQS/kg体重/天至6mgHCQS/kg体重/天的处方，最大处方剂量为每天400mgHCQS。类风湿性关节炎(RA)是一种主要攻击关节和关节组织的炎性自身免疫疾病。估计150万美国人或约0.6％的美国人口患有类风湿性关节炎(Helmick等人，2008)，并且受RA影响的女性是男性的2倍至3倍(CDC,RheumatoidArthritis)。青少年特发性关节炎是一组自身免疫性、炎性紊乱，其影响约294,000名低于16岁年龄的儿童，并且该状况的某些形式与成人类风湿性关节炎相似。HCQS适用于治疗成人类风湿性关节炎，并且对一些青少年关节炎病例效果良好。对于类风湿性关节炎的治疗，成人可以被开处处方以单次剂量或两次分开的剂量口服200mg至400mg(155mg至310mg碱)HCQS的处方。目前，在美国，HCQS以商标名Plaquenil或作为非专利药物销售，仅可作为155mg碱或200mg盐的片剂获得。因此，对于小儿给药，药剂师必须剥去外层薄膜包衣，压碎片剂，然后将粉末与调味剂如ORA-PLUS一起悬浮在水中。这种剥去和压碎过程是麻烦的，悬浮介质诸如ORA-PLUS是昂贵的，并且该过程导致活性药物成分的损失。因此，存在对于适合儿童给药的改进的HCQS制剂的未满足的需求。本专利技术提供了这样的改进的组合物及其制备和使用方法。概述在一种实施方案中，提供了水分散性药物组合物，其包含：(a)约5wt.％至约30wt.％硫酸羟基氯喹；(b)约5wt.％至约80wt.％的离子配对剂；(c)任选地，以干重计约0.1wt.％至约20wt.％的碱化剂；(d)约1wt％至约60wt％的稀释剂；(e)任选地约0.1wt.％至约20wt.％的甜味剂、着色剂和调味剂中的一种或更多种；(f)任选约1wt.％至约80wt.％的崩解剂(disintegratingagent)或崩解剂(disintegrant)；以及(g)任选地最多约20wt.％的另外的赋形剂和辅助剂中的一种或更多种，其中(a)-(g)的总和是100％，并且其本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种水分散性药物组合物，所述药物组合物包含：/n(a)约5wt.％至约30wt.％硫酸羟基氯喹；/n(b)约5wt.％至约80wt.％的离子配对剂；/n(c)任选地，以干重计约0.1wt.％至约20wt.％的碱化剂；/n(d)约1wt％至约60wt％的稀释剂；/n(e)任选地约0.1wt.％至约20wt.％的甜味剂、着色剂和调味剂中的一种或更多种；/n(f)任选地约1wt.％至约80wt.％的崩解剂；以及/n(g)任选地约1wt.％至20wt.％的另外的赋形剂和辅助剂中的一种或更多种，/n其中(a)-(g)的总和是100％，并且其中所述药物组合物呈颗粒或粉末的形式。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171013 US 62/572,0441.一种水分散性药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)约5wt.％至约30wt.％硫酸羟基氯喹；
(b)约5wt.％至约80wt.％的离子配对剂；
(c)任选地，以干重计约0.1wt.％至约20wt.％的碱化剂；
(d)约1wt％至约60wt％的稀释剂；
(e)任选地约0.1wt.％至约20wt.％的甜味剂、着色剂和调味剂中的一种或更多种；
(f)任选地约1wt.％至约80wt.％的崩解剂；以及
(g)任选地约1wt.％至20wt.％的另外的赋形剂和辅助剂中的一种或更多种，
其中(a)-(g)的总和是100％，并且其中所述药物组合物呈颗粒或粉末的形式。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述离子配对剂包括以下中的一种或其组合：羧甲基纤维素(CMC)钠、藻酸、藻酸钠、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物(Eudragits)、脱氧胆酸、脱氧胆酸钠、EDTA钠、柠檬酸、柠檬酸钠、富马酸、富马酸钠、谷氨酸钠和谷氨酸。


3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述离子配对剂是CMC。


4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述CMC具有约10,000至200,000的平均分子量。


5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述崩解剂包括以下中的一种或其组合：羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、或交联羧甲基纤维素钠。


6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述甜味剂包括以下中的一种或其组合：果糖、葡萄糖、蔗糖、赤藓醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、蜂蜜、枫糖浆、三氯蔗糖、糖精、阿斯巴甜、纽甜、或爱德万甜。


7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述碱化剂包括以下中的一种或更多种：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或葡甲胺。


8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述稀释剂包括以下中的一种或更多种：甘油、淀粉、水解淀粉、部分预胶化的淀粉、无水乳糖、乳糖一水合物、糖醇类、山梨醇、木糖醇或甘露醇。


9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述另外的赋形剂和辅助剂选自粘合剂、载体、润滑剂、流动控制剂和结晶阻滞剂。


10.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含20mg至200mg硫酸羟基氯喹的剂量单位。


11.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含200mg硫酸羟基氯喹的剂量单位。


12.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物呈片剂或硬壳胶囊的形式。


13.一种根据权利要求1所述的包含硫酸羟基氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾略特·理查德·保利，赫曼特·N·乔希，安维特·S·瓦萨瓦达，
申请(专利权)人：研究三角协会，
类型：发明
国别省市：美国;US