本发明专利技术公开了2‑(1H‑四氮唑‑1‑甲基)‑1H‑咪唑‑4,5‑二羧酸钴配合物、制法和应用，技术方案是，以2‑(1H‑四氮唑‑1‑甲基)‑1H‑咪唑‑4,5‑二羧酸作为配体，与金属离子钴构建配位聚合物，得到一种全新的2‑(1H‑四氮唑‑1‑甲基)‑1H‑咪唑‑4,5‑二羧酸钴配合物。该配合物合成方法简单，反应条件温和，纯度高。实验结果表明，该配合物与BSA具有较强的结合能力。且对食管癌细胞Eca109的增殖有抑制作用，与顺铂相近，且48h较24h，配合物对Eca109的抑制率增加。因此该配合物有望开发为新型的配合物类抗肿瘤药物，用于治疗Eca109细胞引起的食管癌。
Cobalt 2 - (1h-tetrazolium-1-methyl) - 1h-imidazole-4,5-dicarboxylic acid complex, preparation and Application
【技术实现步骤摘要】
2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物、制法和应用
本专利技术涉及一种2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物及其制备方法和应用，属于配位化学领域。
技术介绍
咪唑二羧酸作为一种多齿螯合配体，同时含有杂环咪唑环和羧基，具有不同功能的配位原子N与O，可与多种金属配位形成配合物。另外，还可以通过调节咪唑二羧酸2-位取代基来调控目标产物的结构。2-位取代基的引入不改变咪唑二羧酸的配位点，但是可增加空间位阻效应从而影响生成配合物的结构和性能。研究表明，咪唑类衍生物具有抗菌、抗病毒等多种生理作用，四氮唑类化合物具有抗菌、抗疟疾和抗结核等多种生物活性。钴为机体必需微量元素，具有重要的生理作用，钴是维生素B12组成部分，钴元素能刺激人体骨髓的造血系统，促进血红蛋白的合成及红细胞数目的增加；钴对甲状腺的功能可能有作用，动物实验结果显示，甲状腺素的合成可能需要钴，钴能拮抗碘缺乏产生的影响；胰腺也含有大量钴，用以合成胰岛素及一些对糖、脂肪代谢所必需的酶。血清白蛋白(SA)常作为一种模型蛋白，用来探索小分子药物与蛋白的相互作用，SA是血浆中含量丰富的可溶性载体蛋白质，起着转运和储存药物及其它内外源性物质的作用，当药物与血清白蛋白结合时，其分布和血药浓度会被改变，进而影响它的药理作用，生物转化，毒理作用等。通过分析二者的相互作用，对药物设计及作用机制研究具有重要指导意义。将具有生物活性的2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸配体与钴离子配位，获得配合物，研究配合物与牛血清白蛋白(BSA)相互作用的机制尚未见报道。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物及其制备方法和应用。该配合物具有抑制肿瘤细胞的作用，与BSA具有较强的相互作用，且合成方法简单，反应条件温和，纯度高。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案之一是：2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物，其分子式为C7H8N6O6Co，其中配体为2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸。本专利技术的技术方案之一是：一种2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将0.05mmol2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸溶于2ml水中，制成配体溶液；将0.1mmolCoSO4·7H2O溶于4ml水中，制成CoSO4溶液；(2)将CoSO4溶液滴加到配体溶液中，再加入2滴DMF，混合均匀后反应，反应结束后冷却至室温，即得。反应的温度为120℃，时间为72h。冷却的速度为5℃/h。2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸的制备方法，包括以下步骤：(1)2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-苯并咪唑将40mmol邻苯二胺和44mmol四氮唑乙酸混合，加入4mol/L的盐酸50ml，搅拌溶解，升温至回流，反应4h，溶液呈棕色，冷却至室温，将反应液加入至100ml冰水中，混合均匀，调节pH＝8.0，有沉淀析出，抽滤，蒸馏水洗涤至中性，干燥得粗产物，粗产物用蒸馏水重结晶，得到银灰色长针状晶体，即为2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-苯并咪唑；(2)2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸在13mmol2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-苯并咪唑中加入15ml质量分数98％浓硫酸，升温至110℃-115℃，滴加15ml体积分数30％过氧化氢，1h滴加完毕，继续反应2h，停止加热，冷却至室温，将反应液加入至80ml冰水中，4℃冷藏静置，析出淡黄色晶状物，抽滤，干燥，得到淡黄色晶状粉末，即为2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸。调节pH的试剂为饱和氢氧化钠溶液。步骤(2)中升温为间歇式升温，由室温升温至110℃-115℃，每升温10℃，保温5min。本专利技术的技术方案之一是：一种2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述肿瘤为食管癌。本专利技术的技术方案之一是：一种2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物与牛血清白蛋白的相互作用。本专利技术配体的合成路线如下：2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸的合成路线本专利技术的有益效果：1、本专利技术以2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸作为配体，与金属离子钴构建配位聚合物，得到一种全新的2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物。本专利技术首次在咪唑二羧酸骨架的2位上引入四氮唑取代基，获得杂合体，并构筑钴配合物，有望提高药物脂溶性、抗菌活性、耐药菌活性，以及降低其毒副作用。2、本专利技术采用水热法，将CoSO4·7H2O与2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸进行反应，使配体与相应的金属离子发生配位，从而得到一种新的2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物。该合成方法简单、方便、安全，反应条件温和，纯度高，有利于后续的活性研究。3、本专利技术采用荧光光谱法研究配合物与BSA的相互作用。结果表明，该配合物与BSA具有较强的结合能力。4、本专利技术采用MTT法检测2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物对肿瘤细胞增殖的影响。结果表明，该配合物对食管癌细胞Eca109的增殖有抑制作用，与顺铂相近，且48h较24h，配合物对Eca109的抑制率增加。因此该配合物有望开发为新型的配合物类抗肿瘤药物，用于治疗Eca109细胞引起的食管癌。附图说明图1为2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-苯并咪唑的核磁共振氢谱图。图2为2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸(H6tmidc)的核磁共振氢谱图。图3为2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物的配位环境图。图4为2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物的一维超分子链状结构图。图5为2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物的三维超分子网状结构图。图6为不同温度下，BSA溶液随着2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物浓度的增加荧光光谱的变化(箭头所指方向表示2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物浓度增加的方向)，(a：298K，b：308K，c：313K)。图7为不同温度下，2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物对BSA的Stern-volmer曲线图(a：298K，b：30本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物，其特征在于，其分子式为C
【技术特征摘要】
1.2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物，其特征在于，其分子式为C7H8N6O6Co，其中配体为2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸。
2.一种如权利要求1所述的2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将0.05mmol2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸溶于2ml水中，制成配体溶液；
将0.1mmolCoSO4·7H2O溶于4ml水中，制成CoSO4溶液；
(2)将CoSO4溶液滴加到配体溶液中，再加入2滴DMF，混合均匀后反应，反应结束后冷却至室温，即得。
3.根据权利要求2所述的2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物的制备方法，其特征在于，反应的温度为120℃，时间为72h。
4.根据权利要求2所述的2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物的制备方法，其特征在于，冷却的速度为5℃/h。
5.根据权利要求2-4任一项所述的2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸钴配合物的制备方法，其特征在于，2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-(1H-四氮唑-1-甲基)-1H-苯并咪唑
将40mmol邻苯二胺和44mmol四氮唑乙酸混合，加入4mol/L的盐酸50ml，搅拌溶解，升温至回流，反应4h，溶液呈棕色，冷却至室温...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭晓玉，李雪菊，刘艳菊，张军娣，王笑阳，李盈盈，
申请(专利权)人：河南中医药大学，
类型：发明
国别省市：河南;41
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