用于治疗神经障碍的高浓度丙戊酸溶液制造技术

公开了高度浓缩的溶液连同抑制和/或改善大脑的功能性神经障碍的方法。该方法可以包括在至少两天的时间周期内多次向受试者的大脑直接给药药物。该药物可包括在脑脊液中的少于2小时的半衰期。该方法可包括使用该药物抑制和/或改善大脑的功能性神经障碍。

High concentration valproic acid solution for the treatment of neurological disorders

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经障碍的高浓度丙戊酸溶液相关申请的交叉引用本申请要求2017年10月23日提交的62/575,770号美国临时申请的权益，该申请通过引用合并于此。
本公开一般地涉及药物的直接大脑给药，并且包括高浓缩的药品(drug)/药物(medicant)溶液以及向受试者给药药物以治疗功能性神经障碍的方法。
技术介绍
与全身给药相比，药物直接向身体特定部位的递送具有多个优势。以位点特定给药(sitespecificadministration)可以使用较低剂量的药物，并且可以减轻药物治疗的全身毒性。此外，在化学疗法(chemotherapy)和药物的递送中，经常使用递送端口(deliveryport)可植入装置，以允许最好通过直接进入静脉系统、中枢神经系统和腹膜腔给药的某些药物的直接给药。在身体的一些器官中，可能需要某些药物的直接给药以达到治疗剂量的药物而不引起严重的毒性。例如，血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)保护大脑免受潜在毒性物质的侵害，但也限制了大多数药物分子的通过。由于血脑屏障，可能需要药物的直接给药以达到用于治疗癌症、诸如阿尔茨海默氏病(AD)和帕金森氏病(PD)的神经退行性疾病、以及其他病症的治疗浓度。可替代地，可以使用用于局部、可重复和长期药物递送的装置。这些装置包含将药物分配到特定组织的导管，并且可能包含或可能不包含用于存储药物的贮存器。这些装置包括可植入药物泵系统(pumpsystem)，例如奥玛耶里卡姆(OmmayaRickham)贮存器和Port-A-Cath装置。这些装置将推注(bolus)或缓慢输注的药物递送到身体的特定区域。可以使用的药物类型范围从止痛药(例如吗啡)到化学治疗药(例如氨甲蝶呤、阿糖胞苷(cytarabine))。脑脊液(cerebrospinalfluid,CSF)是一种澄清、无色的体液，存在于大脑和脊髓中。脑脊液在大脑脑室的脉络丛中产生，并被蛛网膜颗粒(arachnoidgranulation)吸收。任一时间有约125mL的脑脊液，并且每天产生约500mL。脑脊液在一定程度上充当大脑的垫层(cushion)，为颅骨内部的大脑提供基本的机械保护和免疫保护。脑脊液在脑血流量的脑自动调节中也起着至关重要的作用。尚未探索小分子药物对大脑脑脊液的长期给药，尤其是半衰期短的药物。长期以来已经进行(lookat)的仅两个分子是吗啡和巴氯芬，它们几乎没有被探索过，但是已经被使用，因为它们已经被用于脊柱中的脑脊液给药。巴氯芬的半衰期约为五个小时，而吗啡的半衰期约为两个小时。急性给药主要以短期大剂量的形式进行，并且主要用于柔脑膜疾病的治疗。实际上，已经确定的是，将药物长期给药到脑脊液中将不适于除了不在大脑本身内的柔脑膜疾病外的大脑疾病。通常认为脑脊液流通常是在被重吸收前，从大脑流至一个侧脑室、再流至第三脑室、第四脑室，然后在大脑凸面(brainconvexities)的上方和下方流出。此外，动物的大脑大小和规模差异很大，并且相对于其他身体器官和系统而言，大脑尚未被探索。在脑脊液流的大多数测试中使用的动物是具有111000人脑尺寸的大鼠，甚至灵长类动物的大脑，对于大型实验灵长类动物，最多也就是人脑尺寸的1/10。此外，预期临床结果在人类受试者和动物中不同。由于这些因素和其他因素，预期异速生长率标度(allometricscaling)会大大偏离。异速生长方程采用一般形式Y＝aMh，其中Y是某些生物学变量，M是身体尺寸的测量，而b是某些标度指数。在异速生长中，方程通常以对数形式表示，使得不同范围的身体尺寸可以绘制在单图(singlegraph)上。因此，需要确定一种方法、系统、组成和/或方案，其致使将具有短半衰期的药物直接对大脑进行成功的长期给药。
技术实现思路
公开了高度浓缩的溶液连同抑制和/或改善大脑的功能性神经障碍的方法。该方法可以包括在2、3、4、6、6、7天或更长的时间周期内多次向受试者的大脑直接给药药物。该药物可以包括在脑脊液中的少于一天、16小时、8小时、4小时或2小时的半衰期。该方法可以包括使用该药物抑制和/或改善大脑的功能性神经障碍。在一些实施方案中，该药物可以包括丙戊酸或其药学活性衍生物。在一些实施方案中，该药物包括在脑脊液中的少于约30分钟的半衰期。在一些实施方案中，在治疗期间，该药物以一定量连续递送，以便在1、2、3、4、5、6、7或更多天的周期内保持脑脊液中的浓度在1到500微克/ml之间、或5到200微克/ml之间、或50微克/ml±20％、±10％、±5％之间。在一些实施方案中，脑脊液中的药物浓度与药物的日剂量之间存在基本上线性的关系。功能性神经障碍可以包括癫痫、癫痫持续状态、双相障碍(Bipolar)、双相谱系障碍(BipolarSpectrumDisorder)、创伤后应激障碍或其他癫痫、双相谱系和焦虑相关障碍。在一些实施方案中，通过导管向受试者大脑的脑脊液直接给药可以包括，在治疗期间药物通过导管向脑脊液的基本连续的给药。在一些实施方案中，剂量基于所需的药物日剂量和药物在脑脊液中的半衰期。向受试者大脑直接给药可包括连续给药一定剂量的药物，使得在治疗期间，在1、2、3、4、5、6、7或更多天的周期内约50微克/mL±20％、±10％、±5％的浓度保持在脑脊液中，以有效提供有益于患者的有意义的治疗。在一些实施方案中，通过导管向受试者大脑的脑脊液直接给药可包括在治疗期间给药药物的多个推注脉冲。剂量可以基于药物的目标治疗剂量和在脑脊液中药物的半衰期，使得治疗周期期间的目标治疗剂量乘以在治疗期间中的间隙(gap)期间发生的许多半衰期损失，以达到有意义的目标治疗水平。向受试者的大脑直接给药包括给药多个推注脉冲剂量的药物，使得在足够为患者提供有意义的益处的治疗时间周期期间，1至500微克/mL、或5至200微克/mL、或50微克/mL±20％、±10％、±5％的平均浓度保持在脑脊液中。在一些实施方案中，药物可以包括丙戊酸或其药学活性衍生物。可以使用由以微克每毫升为单位的丙戊酸浓度定义的关系来确定剂量，该剂量近似等于以丙戊酸剂量mg/天为单位的剂量。因此，例如50毫克每天的浓度大约等于50毫克每毫升。在一些实施方案中，该方法可以包括通过监测受试者对受试者体温的感知来监测药物的给药。在一些实施方案中，药物可以仅向大脑一边的一个侧脑室给药，而不是向两个脑室双侧(bilateral)给药。在一些实施方案中，药物可向第三脑室、小脑延髓池(cisternamagna)或基底池(basilarcisterns)给药。在一些实施方案中，可以通过从侧脑室或第三脑室或小脑延髓池或基底池取样脑脊液、和确定药物和/或其衍生物的浓度来确定浓度，以(通过改变输注药物的每日流量(dailyflowrate)和/或浓度)向上或向下调整输注量，从而达到临床症状的改善。在一些实施方案中，化学复合物(chemicalcompound)可以起到抑制和/或改善大脑的功本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在抑制和/或改善受试者大脑的功能性神经障碍中使用的配制剂，所述使用包括：/n在至少两天的时间周期内多次向受试者的大脑直接给药药物，其中所述药物在脑脊液中显示出少于24小时的半衰期；从而抑制和/或改善功能性神经障碍。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171023 US 62/575,7701.一种在抑制和/或改善受试者大脑的功能性神经障碍中使用的配制剂，所述使用包括：
在至少两天的时间周期内多次向受试者的大脑直接给药药物，其中所述药物在脑脊液中显示出少于24小时的半衰期；从而抑制和/或改善功能性神经障碍。


2.根据权利要求1所述的配制剂，其中所述药物包括丙戊酸或其药学活性衍生物，并且所述半衰期为16小时以下。


3.根据权利要求1或2所述的配制剂，其中所述药物通过导管向所述受试者的脑脊液给药，并且所述功能性神经障碍选自由癫痫、癫痫持续状态、双相障碍、双相谱系障碍、创伤后应激障碍或其他癫痫、双相谱系和焦虑相关障碍组成的组。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的配制剂，其中所述药物在脑脊液中显示出少于约2小时的半衰期，并且其中在治疗期间，所述药物在所述脑脊液中具有约1微克/mL至约500微克/mL之间的浓度。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的配制剂，其中所述药物包括丙戊酸或其药学活性衍生物，并且其中在治疗期间，所述药物在所述脑脊液中具有2微克/mL至200微克/mL之间的浓度；并且其中向所述受试者大脑的脑脊液的所述直接给药、为在治疗期间所述药物通过导管的基本连续的给药。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的配制剂，其中向受试者大脑直接给药的使用是在治疗期间通过所述药物的多次推注脉冲。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的配制剂，其中向受试者大脑的直接给药是在治疗期间所述药物的多个推注脉冲中...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·J·艾布拉姆斯，汤玛斯·约瑟夫·安加道吉，
申请(专利权)人：智力疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US