用于减少肝脏脂肪的3-羟基丁酸化合物制造技术

本发明专利技术提供了用于减少受试者的肝脏脂肪的化合物，其中所述化合物选自：(i)(R)‑3‑羟基丁酸；(ii)(R)‑3‑羟基丁酸的酯；和(iii)可通过聚合(R)‑3‑羟基丁酸部分获得的低聚物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。所述化合物在患有脂肪肝的受试者中特别有用。所述化合物可以用于治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)或非酒精性脂肪肝(NAFL)。

3-hydroxybutyric acid compounds for reducing liver fat

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于减少肝脏脂肪的3-羟基丁酸化合物专利
本专利技术涉及用于减少受试者的肝脏脂肪的化合物，并涉及与脂肪肝有关的病症，例如脂肪变性和肝病的治疗。本专利技术还涉及对受试者的预防性治疗，以避免患上与脂肪肝有关的疾病或降低患上与脂肪肝有关的疾病的风险。专利技术背景脂肪肝或脂肪变性是描述肝脏中脂肪积累的术语。当脂肪占肝脏重量的至少5％时，受试者患有脂肪肝。受试者的脂肪肝可由多种不同的病因引起。肝脏脂肪与年龄增长、更高的体质指数(BMI)、血压升高和2型糖尿病有关。肝脏脂肪的增加变得越来越普遍，尤其是在卡路里摄入量高的发达国家和环境中，例如由于过度饮酒或食用脂肪食物。肝脏中的脂肪沉积会引起肿大，然后可能接着发生纤维化，形成疤痕组织，其导致肝脏变硬，功能下降并最终衰竭。因此，肝脏脂肪的增加是公众健康的主要问题。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由肝脏中过多的脂肪积累导致的慢性肝病。它是一种进行性肝病，始于肝脏中的脂肪积累，而没有过量饮酒。它与代谢综合征(肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常)密切相关。NAFLD涵盖了一系列病理状况，从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝癌。该疾病已达到流行病的比例，是西方国家慢性肝病的最常见原因。在西方国家，普通人群中约有20％至30％的成年人患有非酒精性脂肪性肝病，肥胖或患有糖尿病的人的患病率上升至70％至90％。NAFLD也影响儿科人群。由于其与肥胖密切相关，因此该病症已成为美国儿童中最常见的肝病。已经注意到，NAFLD与心血管疾病的发病率和死亡率增加有关。事实上，越来越多的证据表明，心血管疾病是患有晚期NAFLD的患者死亡的主要原因，而且这种心血管疾病的升高的风险与传统风险因素和与肥胖相关的代谢综合征的部分所赋予的风险无关。NAFLD可能与心血管疾病的发病机制有关。肝功能检查异常或肝肿大的患者通常怀疑为脂肪肝。脂肪肝可以使用肝穿刺活检来诊断。然而，由于该过程是痛苦的并且与并发症的风险相关，因此在过去十年中已经开发了用于肝纤维化评估的非侵入性方法。广泛地说，非侵入性技术可以分为基于纤维化的直接和间接血清标志物的技术以及基于成像或电谱法的技术。磁共振技术可以为肝脏评估提供有吸引力的非侵入性选择。在没有超重并且没有在表面上表现出任何肝病迹象的受试者中也可以发现肝脏脂肪增加。可以通过将肝脏脂肪增加的受试者的肝脏脂肪降低到正常水平来改善公共健康，无论他们是否健康或患有与肝脏脂肪增加相关的疾病，或者是瘦的还是超重的。目前，尚无有效的批准的用于治疗NAFLD的疗法。通常，建议受试者减肥，进行运动，减少或避免酒精摄入，并确保均衡健康的饮食。可以建议对代谢综合征的各个部分进行治疗，例如针对糖尿病的胰岛素增敏剂。如果受试者超重或肥胖，则体重减轻可以改善肝脏检查，但通常需要受试者保持适当的运动和饮食方案，这可能由于许多原因而变得困难。因此，需要用于减少受试者，尤其是患有脂肪肝的那些受试者的肝脏脂肪的新的且有效的治疗方法。通常理解的是，术语“酮体”包括三种化合物：D-β-羟基丁酸、乙酰乙酸和丙酮。D-β-羟基丁酸也称为(R)-3-羟基丁酸，在下文中将使用后一术语。在食物摄入量低的时期，肝脏由脂肪酸产生酮体。酮体和酮体酯已显示降低血清胆固醇和/或甘油三酯水平。例如，WO2009/089144公开了一种酮饮食，该酮饮食在给予后使血浆β-羟基丁酸浓度加倍。用这种酮饮食喂养的大鼠的总血清胆固醇、HDL和LDL水平显著降低。如上所述，由于难以治疗脂肪肝，人们不会预期有效降低血清脂肪水平的化合物对肝脏具有相同的作用。在Kemper等人，Lipids(2015)50:1185-1193中，研究了酮对胆固醇稳态的影响。将R-3-羟基丁酸R-3-羟基丁酯给予大鼠，其显示肝脏中甲羟戊酸前体乙酰乙酰辅酶A和HMG-辅酶A水平与对照相比较低。肝脏羊毛甾醇和脂肪酸合成前体丙二酰辅酶A的水平也较低。然而，该参考文献没有公开或暗示对肝脏中脂肪水平的任何影响。WO2014/153416公开了β-羟基丁酸矿物盐在健康受试者中改善各种代谢生物标志物的用途，包括降低血糖水平。该文献尤其研究了补充膳食酮后4周内大鼠体重增加的量。发现与对照动物相比，酮补充剂的作用降低了总体体重增加。WO2014/153416中的数据表明，用酮补充剂治疗的大鼠的肝脏重量与体重的总体增加成比例增加。WO2014/153416没有暗示酮补充剂可能具有选择性地靶向例如患有脂肪变性的患者中积累的肝脏脂肪的功效。酮体和酮体酯也已显示具有多种其他用途，例如治疗肌肉损伤或疲劳，以及保护免受辐射暴露。这些化合物中的一些也已经在肝脏中进行了测试。例如，已有一些研究表明D-β-羟基丁酸可用于预防脂质过氧化诱导的肝损害(MolEndocrinol,August2015,29(8):1134-1143)。然而，尚未显示这些化合物可降低肝脏脂肪水平。US2015/164855涉及用于维持或改善肌肉力量输出的酮体和酮体酯。实施例5使用特定的酯，R-3-羟基丁酸-R-1,3-丁二醇单酯，其显示出将血液R-3-羟基丁酸的浓度提高到其他酮以前未报道的水平。没有公开肝脏脂肪减少。US2007/208081涉及形成低聚生酮化合物的方法。在第[0029]段中公开了所述化合物可用于治疗多种神经和精神障碍。同样，没有公开肝脏脂肪的减少。现在已令人惊讶地发现，不管受试者是否患有与升高的肝脏脂肪有关的疾病，受试者中的肝脏脂肪都可以减少。本专利技术的化合物可用于治疗健康受试者以及患有与肝脏脂肪升高有关的疾病的受试者。给予本专利技术的化合物还可在降低受试者患上与脂肪肝相关的疾病的风险中提供预防作用。本专利技术的化合物为包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)和非酒精性脂肪肝(NAFL)、肝硬化和肝细胞癌在内的脂肪性肝疾病提供了有效的治疗。如上所述，到目前为止，在临床上很难控制这些病症。因此，本专利技术为公共卫生提供了显著的优点。专利技术概述因此，在第一方面，本专利技术提供了用于减少受试者的肝脏脂肪的化合物，其中所述化合物选自：(i)(R)-3-羟基丁酸；(ii)(R)-3-羟基丁酸的酯；和(iii)可通过聚合(R)-3-羟基丁酸部分获得的低聚物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本专利技术的第二方面，还提供了用于减少肝脏脂肪的药物组合物，其包含如本专利技术的第一方面所定义的化合物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在本专利技术的第三方面，提供了用于减少肝脏脂肪的营养组合物，其包含如本专利技术的第一方面所定义的化合物，并且任选地还包含水以及调味剂、蛋白、碳水化合物、糖、脂肪、纤维、维生素和矿物质中的一种或多种。在本专利技术的第四方面，提供了如本专利技术的第一方面所定义的化合物或根据本专利技术的第二或第三方面的组合物在制备用于减少受试者的肝脏脂肪的药物中的用途。在本专利技术的第五方面，提供了一种减少受试者的肝脏脂肪的方法，所述方法包括给予所述受试者如本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在减少受试者的肝脏脂肪中使用的化合物，其中所述化合物选自：/n(i)(R)-3-羟基丁酸；/n(ii)(R)-3-羟基丁酸的酯；和/n(iii)可通过聚合(R)-3-羟基丁酸部分获得的低聚物；/n或其药学上可接受的盐或溶剂化物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170627 GB 1710229.41.一种在减少受试者的肝脏脂肪中使用的化合物，其中所述化合物选自：
(i)(R)-3-羟基丁酸；
(ii)(R)-3-羟基丁酸的酯；和
(iii)可通过聚合(R)-3-羟基丁酸部分获得的低聚物；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


2.根据权利要求1所述的使用的化合物，其中所述(R)-3-羟基丁酸的酯是通式I的化合物：



其中
-R1是C1-C6烷基，所述烷基带有至多五个-OR2取代基，其中R2表示氢或C1-C6烷基，或其中-OR2表示(R)-3-羟基丁酸部分；或
-R1为衍生自醇HOR1的部分，其中所述醇为糖。


3.根据权利要求2所述的使用的化合物，其中R1为被1、2或3个-OR2取代基取代的C1-C6烷基。


4.根据权利要求2或3所述的使用的化合物，其中R2为H。


5.根据权利要求2至4中任一项所述的使用的化合物，其中R1具有式-CH2-CH(OH)-CH2(OH)或–CH2-CH2-CH(OH)-CH3。


6.根据权利要求2所述的使用的化合物，其中R1为衍生自醇HOR1的部分，其中所述醇为选自以下的糖：阿卓糖、阿拉伯糖、右旋糖、赤藓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、艾杜糖、乳糖、来苏糖、甘露糖、核糖、核酮糖、蔗糖、塔洛糖、苏阿糖和木糖。


7.根据权利要求1所述的使用的化合物，其中所述低聚物为式II的化合物：



其中
-R1如权利要求2至6中任一项所定义；和
-n为2至100的整数。


8.根据权利要求1至6中任一项所述的使用的化合物，其为下式的(R)-3-羟基丁酸(R)-1,3-丁二醇单酯：





9.根据前述权利要求中任一项所述的使用的化合物，其中所述化合物用于治疗患有脂肪肝的受试者。


10.根据权利要求9所述的使用的化合物，其中所述受试者具有使用1H磁共振光谱(MRS)测量的大于5重量％的肝脏脂肪。


11.根据前述权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·克拉克，
申请(专利权)人：泰德尔塔有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB