一种盐酸右美托咪定的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸右美托咪定的制备方法，包括以下步骤：在反应溶剂二氯甲烷中，1‑(1‑氯乙基)‑2,3‑二甲基苯与N‑TMS咪唑在路易斯酸四氯化钛作用下发生傅克反应生成美托咪定；在反应溶剂乙醇中，采用L‑(+)‑酒石酸对美托咪定进行拆分，得到右旋构型的美托咪定；在反应溶剂乙酸乙酯中，右美托咪定在盐酸溶液中成盐得到盐酸右美托咪定粗品，最后经过重结晶方式进行精制得到盐酸右美托咪定成品。该制备方法步骤少，操作简便且适合于工业生产。

A preparation method of dexmedetomidine hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸右美托咪定的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸右美托咪定的制备方法。
技术介绍
盐酸右美托咪定是一种新型的高选择性α2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静作用，主要适用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静，以及重病监护期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。盐酸右美托咪定作为高选择性α2-肾上腺素受体激动剂，其与α1-肾上腺素受体比例约为1600:1，比同为α2-肾上腺素受体激动剂的可乐定高约8倍，这可能允许其在镇静和镇痛中使用相对较高剂量，而不会因为激活α1受体，产生不必要的血管效应。右美托咪定是一种短期效应药物，并且针对其镇静效果有逆效药--阿替美唑。这些特性使得右美托咪定适用于整个围术期的镇静和镇痛，既可作为术前用药，又可作为一种兼用于一般性和区域性的麻醉药，或是作为术后镇静和镇痛药。本品是目前ICU中唯一可术中唤醒的镇静药，且能有效减少阿片类药物、苯二氮卓类药物、丙泊酚等镇静药物的用量。目前盐酸右美托咪定的制备方法通常是先合成美托咪定，美托咪定再经手性拆分、盐制后制得盐酸右美托咪定，目前美托咪定的合成路线主要有以下几条：一是以2,3-二甲基苯基溴化镁和4-(酰氧甲基)咪唑在四氢呋喃中反应，得到的中间体在盐酸中用氢化还原得到美托咪定。但是该反应路线中起始物料供应缺乏，不易得。二是以1-(三苯基甲基)-4-甲酰基咪唑与2,3-二甲基苯基溴化镁反应，得到的羟基衍生物用二氧化锰氧化为酮基衍生物，酮基衍生物用甲基溴化镁加成后再加氢还原，得到美托咪定；该路线的起始物料也不易得到。三是以2,3-二甲基苯甲酰氯和1-N,N-二甲基磺酰基-2-(叔丁基二甲基硅烷基)咪唑反应，得到中间体在盐酸中水解后与甲基锂反应并在-78℃下用锂氨还原，得到美托咪定；该合成方法操作危险，设备要求较高，不适合工业化生产。因此，原料易得、操作简单、适宜工业化生产是目前制备盐酸右美托咪定亟待解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题在于提供一种盐酸右美托咪定的制备方法，反应条件容易控制，产物分离纯化简便，适宜于工业化生产。本专利技术是通过以下技术方案来实现：一种盐酸右美托咪定的制备方法，包括以下步骤：1)在反应溶剂二氯甲烷中，1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与N-TMS咪唑在路易斯酸四氯化钛作用下发生傅克反应生成美托咪定；2)在反应溶剂乙醇中，采用L-(+)-酒石酸对美托咪定进行拆分反应，得到右旋构型的美托咪定，即右美托咪定；3)在反应溶剂乙酸乙酯中，右美托咪定在盐酸溶液中成盐反应，得到盐酸右美托咪定粗品；4)粗品经过重结晶方式进行精制得到盐酸右美托咪定。进一步，所述的步骤1)中的反应物摩尔比为：1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯：N-TMS咪唑：四氯化钛：二氯甲烷＝1.00:1.20～2.00:1.00～1.20:10.0～26.5。进一步，所述的步骤1)中的反应物摩尔比为：1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯：N-TMS咪唑：四氯化钛：二氯甲烷＝1.00:2.00:1.01:10.0。进一步，所述的步骤2)中的反应物摩尔比为：美托咪定：L-(+)-酒石酸：乙醇＝1:0.5～1.0：65.0～105.0。进一步，所述的步骤2)中的反应物摩尔比为：美托咪定：L-(+)-酒石酸：乙醇＝1:0.5：103.0。进一步，所述的步骤3)中的盐酸溶液为盐酸和乙醇(1:1)的混合溶液。进一步，所述的步骤3)中的反应物摩尔比为：右美托咪定：盐酸溶液：乙酸乙酯＝1.00：1.20～2.00:20.0～40.0。进一步，所述的步骤3)中的反应物摩尔比为：右美托咪定：盐酸乙醇：乙酸乙酯＝1.00：1.70:40.0。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益的技术效果：本专利技术公开了一种盐酸右美托咪定的制备方法，首先在反应溶剂二氯甲烷中，以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯作为起始原料，与N-TMS咪唑在路易斯酸四氯化钛作用下发生傅克反应，生成中间体1美托咪定；随后在反应溶剂乙醇中，中间体1美托咪定与拆分剂L-(+)-酒石酸成盐，生成中间体2右美托咪定；之后在反应溶剂乙酸乙酯中，中间体2右美托咪定与盐酸乙醇成盐，生成盐酸右美托咪定粗品；最后盐酸右美托咪定粗品经加热溶解、析晶、过滤、减压干燥后得到盐酸右美托咪定。该制备方法的路线简单，反应原料易得，反应条件容易控制，产物分离纯化简便，经济环保，适宜于工业化生产。附图说明图1为本专利技术的美托咪定制备工艺流程图；图2为本专利技术的右美托咪定的制备工艺流程图；图3为本专利技术的盐酸右美托咪定粗品的制备工艺流程图；图4为本专利技术的盐酸右美托咪定的制备工艺流程图；图5为本专利技术制备的盐酸右美托咪定有关物质的检测图谱。具体实施方式下面对本专利技术做进一步详细描述，所述是对本专利技术的解释而不是限定。参见图1、图2和图3，一种盐酸右美托咪定的制备方法，包括以下步骤：1)1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与N-TMS咪唑在路易斯酸作用下发生傅克反应生成美托咪定；2)采用L-(+)-酒石酸对美托咪定进行拆分，得到右旋构型的美托咪定；3)右美托咪定在盐酸溶液中成盐得到盐酸右美托咪定粗品；4)粗品经过重结晶方式进行精制得到盐酸右美托咪定。第一步反应：1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与N-TMS咪唑发生傅克反应，制备中间体1美托咪定。第二步反应：美托咪定与L-(+)-酒石酸成盐，制备右美托咪定。第三步反应：右美托咪定与盐酸溶液成盐，制备盐酸右美托咪定粗品。第四步反应：盐酸右美托咪定粗品重结晶得到盐酸右美托咪定。具体按如下合成路线发生如下反应：进一步，所述的美托咪定的制备包括以下步骤：1)将二氯甲和N,N-二甲基甲酰胺加入反应釜中，开启搅拌装置，加入四氯化钛，降温到-10～10℃，依次加入TMS咪唑、1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯，加热回流3h，采用薄层层析监测反应进程，1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯斑点不可见即反应完成，反应完成后得反应液；2)降温到-10～10℃，将水加入反应液中淬灭的混合液；3)将混合液静置分层，将中层分出用二氯甲烷稀释后调碱至pH＝7～8；4)分液，有机相干燥浓缩至干；5)将粗品用丙酮和水加热溶解后降温析晶16h；6)进行离心，将离心后湿品进行干燥处理，得到美托咪定。进一步，所述的步骤1)中的反应物料比为：1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯：N-TMS咪唑：四氯化钛：二氯甲烷＝1.00:2.00:1.01:10.0。进一步，所述的步骤3)中的碱液为24％NaOH；所述的步骤5)中的析晶温度为10℃～25℃，析晶时间为16h；所述的步骤6)中的干燥处理在热风循环箱中进行，将离心物于55℃～65℃下干燥5h。第一步反应：制备中间体1美托咪定。具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n1)在反应溶剂二氯甲烷中，1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与N-TMS咪唑在路易斯酸四氯化钛作用下发生傅克反应生成美托咪定；/n2)在反应溶剂乙醇中，采用L-(+)-酒石酸对美托咪定进行拆分反应，得到右旋构型的美托咪定，即右美托咪定；/n3)在反应溶剂乙酸乙酯中，右美托咪定在盐酸溶液中成盐反应，得到盐酸右美托咪定粗品；/n4)粗品经过重结晶方式进行精制得到盐酸右美托咪定。/n

【技术特征摘要】
1.一种盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在反应溶剂二氯甲烷中，1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与N-TMS咪唑在路易斯酸四氯化钛作用下发生傅克反应生成美托咪定；
2)在反应溶剂乙醇中，采用L-(+)-酒石酸对美托咪定进行拆分反应，得到右旋构型的美托咪定，即右美托咪定；
3)在反应溶剂乙酸乙酯中，右美托咪定在盐酸溶液中成盐反应，得到盐酸右美托咪定粗品；
4)粗品经过重结晶方式进行精制得到盐酸右美托咪定。


2.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中的反应物摩尔比为：1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯：N-TMS咪唑：四氯化钛：二氯甲烷＝1.00:1.20～2.00:1.00～1.20:10.0～26.5。


3.根据权利要求2所述的盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中的反应物摩尔比为：1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯：N-TMS咪唑：四氯化钛：二氯甲烷＝1.00:2.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨慧卿，王伟，郭瑜，李莉，
申请(专利权)人：陕西博森生物制药股份集团有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61