【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PARP抑制剂和PD-1轴结合拮抗剂的组合领域本专利技术涉及用于治疗癌症的组合疗法。具体地，本专利技术涉及通过施用PARP抑制剂和PD-1轴结合拮抗剂的组合来治疗癌症的方法。还描述了本专利技术的组合的医药用途。背景PD-L1在许多癌症中过表达并且通常与预后不佳相关联(OkazakiT等人,Intern.Immun.200719(7):813)(ThompsonRH等人,CancerRes2006,66(7):3381)。有趣地，与正常组织和外周血液中的T淋巴细胞相比，大部分肿瘤浸润性T淋巴细胞主要表达PD-1。肿瘤反应性T细胞上的PD-1可促成受损的抗肿瘤免疫反应(Ahmadzadeh等人，Blood2009114(8):1537)。此可归因于使用由表达PD-L1的肿瘤细胞介导的PD-L1信号传递，所述肿瘤细胞与表达PD-1的T细胞相互作用，导致T细胞活化减弱和逃避免疫监督(Sharpe等人，NatRev2002)(KeirME等人,2008Annu.Rev.Immunol.26:677)。因此，抑制PD-L1/PD-1相互作用可促进...
【技术保护点】
1.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂和一定量的PD-1轴结合拮抗剂，其中所述量一起有效治疗癌症。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171013 US 62/572,024;20180713 US 62/697,5871.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂和一定量的PD-1轴结合拮抗剂，其中所述量一起有效治疗癌症。
2.权利要求1的方法，其中PD-1轴结合拮抗剂是PD-L1抗体。
3.权利要求2的方法，其中PD-L1抗体是阿维鲁单抗。
4.权利要求1的方法，其中PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的方法，其中PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。
6.权利要求1的方法，其中PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐，并且癌症选自非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌和去势抵抗性前列腺癌。
7.权利要求6的方法，其中PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。
8.权利要求6的方法，其中癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DNA损伤反应(DDR)基因中是DDR缺陷阳性的。
9.权利要求8的方法，其中癌症在BRCA1、BRCA2或ATM中具有种系或体细胞基因缺陷。
10.权利要求8或9的方法，其中通过FoundationOne基因谱测定确定癌症是DDR缺陷阳性。
11.权利要求6的方法，其中患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高，25或更高，30或更高，35或更高，40或更高，42或更高，45或更高，或50或更高。
12.权利要求11的方法，其中HRD评分是通过MyriadHRDPlus测定确定的。
13.权利要求6的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是约5％或更高，10％或更高，14％或更高，15％或更高，20％或更高，或25％或更高。
14.权利要求13的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是通过FoundationMedicine基因谱测定确定的。
15.权利要求6的方法，其中患者的PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％，或等于或大于约1％，5％，10％，25％，50％，75％或80％。
16.权利要求6的方法，其中以约10mg/kgQ2W或约800mgQ2W静脉内施用所述量的阿维鲁单抗，并且以约0.5mg、0.75mg或1.0mgQD的游离碱当量口服施用所述量的塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐。
17.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂和一定量的阿维鲁单抗，其中PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐，其中所述量的阿维鲁单抗以约10mg/kgQ2W、10mg/kgQ1W、10mg/kgQ1W静脉内施用12周、随后约10mg/kgQ2W、800mgQ2W、1200mgQ2W静脉内施用，或以约800mgQ1W静脉内施用12周、随后约800mgQ2W静脉内施用，并且所述量的塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐以约0.5mg、0.75mg或1.0mgQD的游离碱当量口服施用。
18.权利要求17的方法，其中PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。
19.权利要求17的方法，其中癌症是非小细胞肺癌。
20.权利要求17的方法，其中癌症是非小细胞肺癌，并且患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％，或者等于或大于约1％，5％，10％，25％，50％，75％或80％。
21.权利要求17的方法，其中癌症是卵巢癌。
22.权利要求21的方法，其中癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。
23.权利要求22的方法，其中癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。
24.权利要求23的方法，其中癌症在选自BRCA1和BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。
25.权利要求22至24中任一项的方法，其中通过FoundationOne测定确定癌症是DDR缺陷阳性。
26.权利要求21的方法，其中患者的HRD评分是约20或更高，25或更高，30或更高，35或更高，40或更高，42或更高，45或更高或50或更高。
27.权利要求24的方法，其中HRD评分是通过MyriadHRDPlus测定确定的。
28.权利要求21的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是约5％或更高，10％或更高，14％或更高，15％或更高，20％或更高，或25％或更高。
29.权利要求28的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是通过FoundationMedicine基因谱测定确定的。
30.权利要求17的方法，其中癌症是去势抵抗性前列腺癌。
31.权利要求30的方法，其中癌症是去势抵抗性前列腺癌，并且癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。
32.权利要求31的方法，其中癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。
33.权利要求32的方法，其中癌症在选自BRCA1和BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。
34.权利要求31至33中任一项的方法，其中通过FoundationOne测定确定癌症是DDR缺陷阳性。
35.权利要求30的方法，其中患者的HRD评分是约20或更高，25或更高，30或更高，35或更高，40或更高，42或更高，45或更高或50或更高。
36.权利要求35的方法，其中HRD评分是通过MyriadHRDPlus测定确定的。
37.权利要求30的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是约5％或更高，10％或更高，14％或更高，15％或更高，20％或更高，或25％或更高。
38.权利要求37的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是通过FoundationMedicine基因谱测定确定的。
39.权利要求17的方法，其中癌症是乳腺癌。
40.权利要求39的方法，其中乳腺癌是三阴性乳腺癌或激素受体阳性乳腺癌，并且癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。
41.权利要求40的方法，其中癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。
42.权利要求42的方法，其中癌症在选自BRCA1和BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。
43.权利要求40至42中任一项的方法，其中通过FoundationOne测定确定癌症是DDR缺陷阳性。
44.权利要求39的方法，其中癌症是TNBC，或和患者的HRD评分是约20或更高，25或更高，30或更高，35或更高，40或更高，42或更高，45或更高，或50或更高。
45.权利要求44的方法，其中HRD评分是通过MyriadHRDPlus测定确定的。
46.权利要求39的方法，其中癌症是TNBC，并且患者的杂合性缺失(LOH)评分是约5％或更高，10％或更高，14％或更高，15％或更高，20％或更高，或25％或更高。
47.权利要求46的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是通过FoundationMedicine基因谱测定确定的。
48.权利要求17-47中任一项的方法，其中患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％，或等于或大于约1％，5％，10％，25％，50％，75％或80％。
49.前述权利要求中任一项的方法，其进一步包括向患者施用一定量的化学治疗剂或放射疗法，其中所述量一起有效治疗癌症。
50.权利要求1的方法，其中PD-1轴结合拮抗剂是RN888，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐，并且癌症选自非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌和去势抵抗性前列腺癌。
51.权利要求50的方法，其中PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。
52.权利要求50的方法，其中癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DNA损伤反应(DDR)缺陷阳性。
53.权利要求50的方法，其中癌症在BRCA1、BRCA2或ATM中具有种系或体细胞基因缺陷。
54.权利要求52或53的方法，其中通过FoundationOne基因谱测定确定癌症是DDR缺陷阳性。
55.权利要求50的方法，其中患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高，25或更高，30或更高，35或更高，40或更高，42或更高，45或更高，或50或更高。
56.权利要求55的方法，其中HRD评分是通过MyriadHRDPlus测定确定的。
57.权利要求50的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是约5％或更高，10％或更高，14％或更高，15％或更高，20％或更高，或25％或更高。
58.权利要求57的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是通过FoundationMedicine基因谱测定确定的。
59.权利要求50至58中任一项的方法，其中患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％，或等于或大于约1％，5％，10％，25％，50％，75％或80％。
60.权利要求59的方法，其中以约300mgQ4W皮下施用所述量的PD-1轴拮抗剂RN888，并且以约0.5mg、0.75mg或1.0mgQD的游离碱当量口服施用所述量的PARP抑制剂。
61.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂和一定量的PD-1轴结合拮抗剂，其中PD-1轴拮抗剂是RN888，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐，所述量的PD-1轴拮抗剂RN888以约300mgQ4W皮下施用，所述量的塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐以约0.5mg、0.75mg或1.0mgQD的游离碱当量口服施用。
62.权利要求61的方法，其中PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。
63.权利要求61的方法，其中癌症是非小细胞肺癌。
64.权利要求61的方法，其中癌症是非小细胞肺癌，并且患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％，或等于或大于约1％，5％，10％，25％，50％，75％或80％。
65.权利要求61的方法，其中癌症是卵巢癌。
66.权利要求65的方法，其中癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。
67.权利要求66的方法，其中癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。
68.权利要求67的方法，其中癌症在选自BRCA1和BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。
69.权利要求66至68的方法，其中通过FoundationOne测定确定癌症是DDR缺陷阳性。
70.权利要求65的方法，其中患者的HRD评分是约20或更高，25或更高，30或更高，35或更高，40或更高，42或更高，45或更高或50或更高。
71.权利要求70的方法，其中HRD评分是通过MyriadHRDPlus测定确定的。
72.权利要求65的方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·布莱克哈斯金斯，C·H·博肖夫，R·切萨里，D·S·A·努伊滕，R·A·斯图尔特，F·佐伦，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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