一种高纯度奥贝胆酸中间体晶型的制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种高纯度奥贝胆酸中间体IV及其晶型的制备方法。本发明专利技术操作简便，反应条件温和，提高了中间体IV的纯度、稳定性和收率，提高了中间体IV的纯度和储存的稳定性，为高质量产品的制备奠定了基础。

A method for the preparation of the crystal form of the intermediate of high purity o-beicholic acid

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度奥贝胆酸中间体晶型的制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种高纯度奥贝胆酸中间体晶型的制备方法。该制备方法操作简便，反应条件温和，所得产品纯度高，适合大规模生产。
技术介绍
奥贝胆酸(Obeticholicacid)，化学名为3α-羟基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷酸，具有式I所示的化学结构，是法尼酯衍生物X受体(FXR)特异性激动剂，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研制开发，并于2016年5月被美国FDA批准用于与熊去氧胆酸(UDCA)联合治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)。专利WO02072598报道以3-α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸为原料，经过二氢吡喃羟基保护、乙酯化、乙基化、还原和水解制得奥贝胆酸。该工艺包含较少的合成步骤，但总收率极低(<3.5％)，且工艺中使用具有致癌性的六亚甲基膦酸酰胺。专利US20090062526A报道了以鹅去氧胆酸为原料，经过PCC氧化、二氢吡喃羟基保护、乙基化、还原反应得到奥贝胆酸，但各步中间体仍需要色谱柱纯化，难以实现工业化生产。专利CN20068001702.5以3-α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸为原料，经过甲酯化、甲硅烷基化、乙醛缩合得到的中间体再经过水解、氢化还原和硼氢化钠还原得到奥贝胆酸。该工艺虽然可以实现放大生产，然而强碱性条件下钯碳加氢还原和强碱性高温处理过程中，易发生羟基脱水等副反应，导致该工艺分离收率较低。专利WO2005082925等采用3-α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸为中间体，经过氢化还原、转构、硼氢化钠还原和水解得到奥贝胆酸。该工艺中化合物V氢化还原制备中间体IV的条件温和，但仍有较多羟基脱水杂质产生，且至今未有关于中间体IV的精制方法，不利于提高产品质量。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种高纯度奥贝胆酸中间体IV及其晶型的制备方法。该制备方法以化合物V为起始反应物，通过改良氢化还原条件，减少羟基脱水杂质产生，并通过重结晶得到高纯度的中间体IV，为制备高质量产品奠定了良好基础。本专利技术第一方面提供一种奥贝胆酸中间体IV的制备方法，该方法通过将化合物V进行催化氢化得到。具体地，上述奥贝胆酸中间体IV的制备方法包括以下步骤：化合物V在碱、催化剂存在下和一定压力氢气氛围下反应，得到中间体IV；其中，所述碱为有机碱或无机碱；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、氨水、1,8-二氮二环-双环(5,4,0)-1-十一烯中的一种或几种，优选三乙胺、二异丙基乙基胺，更优选三乙胺；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠的一种或者几种；所述催化剂为钯催化剂，优选钯碳催化剂。在本专利技术的一个实施例中所述催化剂为10wt％钯碳(Pd/C)。优选地，上述奥贝胆酸中间体IV的制备方法在反应溶剂I中进行；所述反应溶剂I选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种；优选甲醇、乙醇中的一种或两种，更优选甲醇。优选地，上述奥贝胆酸中间体IV的制备方法中所述氢气氛围的压力优选0.2～1Mpa。优选地，上述奥贝胆酸中间体IV的制备方法在室温或较低温度下进行，优选反应温度为20～50℃或20～40℃，更优选20～30℃。优选地，上述奥贝胆酸中间体IV的制备方法中，化合物V与反应溶剂I的质量体积比1：2～10，优选:1：4～8，更优选1:4～6，单位：g/ml。优选地，上述奥贝胆酸中间体IV的制备方法中，化合物V与碱的摩尔比为1：0.1～5，更优选1：1～2。优选地，上述奥贝胆酸中间体IV的制备方法中，催化剂用量为常规的催化剂量；在本专利技术的一个技术方案中，化合物V与催化剂的质量比为1：0.01～0.20，优选1:0.05～0.15，更优选1:0.10。在本专利技术的一个具体实施中，上述奥贝胆酸中间体IV的制备方法包括以下步骤：将化合物V溶于甲醇中，加入三乙胺和钯碳(10wt％)，在氢气压力和20～40℃反应2～6h，过滤、滤液浓缩后得到中间体IV粗品。本专利技术第二方面提供一种奥贝胆酸中间体IV的新晶型，命名为晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值(°)约为5.0、7.2、7.9、10.0、12.1、12.8、13.3、14.5、15.0、15.7、16.5、17.0、17.5、18.2、18.7、19.3、21.5、22.0、22.7、23.3、24.7、25.6、27.2处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。具体地，本专利技术所述晶型I具有如图2所示的X-RPD图谱。更具体地，本专利技术所述新晶型或晶型I的TGA-DSC图谱在107±2℃有吸收峰；优选地，本专利技术所述新晶型或晶型I具有如图1所示的TGA-DSC图谱。本专利技术第三面提供一种中间体IV晶型I的方法，该方法包括以下步骤：将中间体IV粗品加入到精制溶剂a中，加热溶解，加入精制溶剂b，降温析晶一定时间后抽滤得白色固体，即为中间体IV的晶型I；或者，将中间体IV粗品加入到精制溶剂a中，加热溶解，降温析晶一定时间后抽滤得白色固体，即为中间体IV的晶型I。其中，所述精制溶剂a优选脂类、醇类、酮类、腈类、卤代烃、醚类、脂肪烃中的一种或几种。优选地，脂类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，酮类选自丙酮、丁酮，腈类选择乙腈，卤代烃选自二氯甲烷；醚类优选甲基叔丁基醚，异丙醚；脂肪烃优选正庚烷、正己烷、异辛烷、环己烷、石油醚。所述精制溶剂b选自脂肪烃、水中的一种或多种，其中所述脂肪烃优选正庚烷、正己烷、异辛烷、环己烷、石油醚。在本专利技术的一个技术方案中，本专利技术所述中间体IV晶型I的制备方法包括以下步骤：将中间体IV粗品加入正庚烷，60～70℃加热溶解，降温至0～10℃析晶2h，过滤，滤饼30～40℃真空干燥，得白色固体即为中间体IV晶型I。在本专利技术同时提供如下的中间体IV晶型I的制备方法：向加氢釜中加入10.0g化合物V和100ml乙醇，加入2.5g三乙胺，氮气置换三次，氢气置换三次，保温20～30℃反应2h，过滤，滤液减压浓缩至干，加入10ml异丙醇，60～70℃加热溶解，加入100ml正庚烷，降温至0～10℃析晶2h，过滤，滤饼30～40℃真空干燥得8.2g白色固体即为中间体IV的晶型I。或者提如下的中间体IV晶型I的制备方法：向加氢釜中加入10.0g化合物V和100ml甲醇，加入3.2g二异丙基乙基胺，氮气置换三次，氢气置换三次，保温20～30℃反应2h，过滤，滤液减压浓缩至干，加入10ml乙酸乙酯，50～60℃加热溶解，加入150ml环己烷，降温至0～10℃析晶2h，过滤，滤饼30～40℃真空干燥得9.1g白色固体，收率91％，HPLC检测纯度99.19％，晶型I。在本专利技术中，如未特别说明，所述溶剂均为常规溶剂，反应一般在室温条件下进行，反应溶剂的用量为反应的常规用量，催化剂的用量为常规的催化剂量，有机相干本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度奥贝胆酸中间体IV的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种高纯度奥贝胆酸中间体IV的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：



(1)化合物V在碱性条件下、催化剂存在和一定压力氢气氛围下反应，得到化合物IV；
(2)将中间体IV加入到精制溶剂a中，加热溶解，加入精制溶剂b，降温析晶一定时间后抽滤得白色固体；或者将中间体IV加入到精制溶剂a中，加热溶解，降温析晶一定时间后抽滤得白色固体。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述碱性条件为有机碱或无机碱；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、氨水或1,8-二氮二环-双环(5,4,0)-1-十一烯的一种或几种；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠的一种或者几种；优选三乙胺、二异丙基乙基胺，更优选三乙胺。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述精制溶剂a选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯，甲醇、乙醇、异丙醇，丙酮、丁酮，乙腈，二氯甲烷，甲基叔丁基醚、异丙醚，正庚烷、正己烷、异辛烷、环己烷、石油醚；精制溶剂b重结晶溶剂选自脂肪烃、水中的一种或多种，其中脂肪烃优选正庚烷、正己烷、异辛烷、环己烷、石油醚。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述催化剂优选钯催化剂，更优选钯碳催化剂；在本发明的一个实施例中所述催化剂为10wt％钯碳(Pd/C)。


5.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，奥贝胆酸中间体IV的制备优选在反应溶剂I中进行，所述反应溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：庄红伟，李国峰，张庆，于帅，张红卫，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37