新型紫杉烷类衍生物及其药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术提供了具有式Ⅰ结构的新型紫杉烷类化合物及其药物组合物和用途，具体而言所述用途为在制备抗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤包括肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、宫颈癌、头颈部癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌或前列腺癌。

New taxanes derivatives and their pharmaceutical compositions and Applications

【技术实现步骤摘要】
新型紫杉烷类衍生物及其药物组合物和用途
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种紫杉烷类化合物及其药学可接受的盐或溶剂化物，包括此类化合物的组合物及其在恶性肿瘤治疗方面的应用。
技术介绍
紫杉醇是1963年从红豆杉属植物Taxusbreviflia的树皮中分离提纯得到的天然次生代谢产物，并于1971年通过X-射线分析确定了化学结构。作为新型的细胞分裂抑制剂，1992年紫杉醇(商品名：泰素或Taxol)经FDA批准上市，其在临床应用中表现出光谱抗肿瘤效果，特别是针对卵巢癌、子宫癌和乳腺癌等发病率较高的癌症有特效。紫杉醇结构式如下：在对紫杉醇结构改造和研究过程中，筛选出第二代紫杉烷类抗肿瘤药物多烯紫杉醇(商品名：泰索帝或Taxotere)，其通过抑制微管解聚、促进微管二聚体合成达到抗肿瘤的作用。体外抗肿瘤试验结果表明，多烯紫杉醇抑制细胞分裂的能力是紫杉醇的2倍，IC50为4～35mg/mL，肿瘤增殖抑制率达到紫杉醇的10倍。此外，相比与紫杉醇，多烯紫杉醇具有更好的水溶性，从而提高了其细胞内浓度和生物利用度，并延长了细胞内潴留时间[Ref:元进英等，抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇[M].北京：化学工业出版社，2002.10.ISBN7-5025-4129-2]。多烯紫杉醇结构式如下自1995年批准上市以来，多烯紫杉醇陆续在美国等60多个国家上市，用于治疗乳腺癌和非小细胞肺癌等。临床结果表明，多烯紫杉醇对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌等有效，对晚期乳腺癌有效率为60％，对治疗晚期非小细胞肺癌有效率达31％，对晚期卵巢癌有效率达30％。多烯紫杉醇在临床不良反应的表现主要为过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、消化系统反应(恶心、呕吐、腹泻等)、液体潴留和血管性水肿、皮肤毒性反应等。紫杉醇及多烯紫杉醇的构效关系研究表明：C-7、C-9、C-10位的羟基或羰基为非活性必需基团。C-7羟基被去除，异构化、酰基化或者与C-19环合，以及C-9位酮羰基被还原为羟基或者二氢类化合物等均对活性无显著影响。但C-7位与C-10羟基被氧化成酮时，抗肿瘤作用将被消除。[KingstonD.G.Thechemistryoftaxol.Pharmacol.Ther.1991,52(1):1-34；KingstonD.G.Taxol:thechemistryandstructure-activityrelationshipsofanovelanticanceragent.TrendsBiotechnol.1994,12(6):222-227；Francoise-GuritteI.Generalandrecentaspectsofthechemistryandstructure-activityrelationshipsoftoxoids.Curr.Pharm.Design.2001,7(12):1229-1249]。本专利技术人致力于多烯紫杉醇的结构改造，发现了一系列紫杉烷类新型衍生物。体外抑制乳腺癌细胞MCF-7实验结果表明，化合物DTX3-01,DTX3-08,DTX3-20在1nM浓度下肿瘤抑制率为39.1％～45.3％，在10nM浓度下肿瘤抑制率为75.3％～77.3％，且均高于多烯紫杉醇的肿瘤抑制率(38.4％、62.9％)。DTX3-02,DTX3-10,DTX3-13在10nM浓度下显示出一定的的抗肿瘤活性，抑制率在50.1％～58.6％，与此同时，化合物DTX3-10在1nM浓度下表现出优于多烯紫杉醇的抗肿瘤效果。
技术实现思路
专利技术要解决的问题提供具有优异的抗肿瘤作用且副作用低的紫杉烷类化合物及其药学可接受的盐或溶剂化物，包括此类化合物的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。用于解决问题的方案本专利技术第一方面提供结构新颖的紫杉烷类化合物，具体为式Ⅰ所示的紫杉烷化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物：其特征在于，X为O、S或NH；R1、R2各自为氢、或取代的芳香基；R3为H、R6、-COR6，-COOR6，-COSR6，-CONR7aR7b，Si(R8)3；R4为H、R6、-COR6，-COOR6，-COSR6，-CONR7aR7b，Si(R8)3；R5为R6、-COR6，-COOR6，-COSR6，-CONR7aR7b；R6为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8不饱和链烃基、取代的芳香基、或杂芳基；R7a、R7b各自为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8不饱和链烃基、取代的芳香基、或杂芳基；R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、或叔丁基。优选所述取代的芳香基为取代的C6-18芳香基。所述取代基选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷胺基、卤素、三氟甲基、苯氧基、C1-C8烷基酰基、C1-C8烷氧酰基，C1-C8烷酰胺基、硝基、叠氮基、氰基、C1-C8烷基磺酰基。优选所述卤素选自F、Cl、Br、I。优选所述R1或R2为取代的苯基；所述取代基选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷胺基、卤素、三氟甲基、C1-C8烷氧酰基，C1-C8烷酰胺基、硝基、叠氮基、氰基。所述化合物由多烯紫杉醇的7位羟基、10位羟基各自或同时与取代的芳基异氰酸酯发生缩合反应，最后经脱保护基制备而得，所述缩合反应发生在其7位羟基或10位羟基和异氰酸酯之间，且所述异氰酸酯包括但不限于：4-乙酰苯基异氰酸酯、3,4-二氟异氰酸苯酯、3-(三氟甲基)异氰酸苯酯、3,4-二氯异氰酸苯酯、4-氟苯基异氰酸酯、对硝基苯基异氰酸酯、间甲苯异氰酸酯、对甲氧苯基异氰酸酯、对氯苯基异氰酸酯、邻甲苯异氰酸酯、间甲氧基苯基异氰酸酯、4-(甲基硫代)苯异氰酸酯、1-萘基异氰酸酯、4-异丙基苯基异氰酸酯、4-氰基苯基异氰酸酯、3,5-二(三氟甲基)苯基异氰酸酯。本专利技术第二方面在于提供单晶或者多晶型物形式的紫杉烷类化合物。本专利技术第三方面在于提供一种药物组合物，其含有以上所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，和药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物中的一种或组合。本专利技术第四方面在于提供一种紫杉烷类化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物以及其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤包括肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、宫颈癌、头颈部癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌或前列腺癌。专利技术的效果本专利技术提供的紫杉烷类化合物及其药学可接受的盐或溶剂化物，其对于人乳腺癌细胞MCF-7增殖有显著的抑制作用。体外抑制乳腺癌细胞MCF-7实验结果表明，化合物DTX3-01,DTX3-08,DTX3-20在1nM浓度下肿瘤抑制率为39.1％～45.3％，在10nM浓度下肿瘤抑制率为75.3％～77.3％，且均高于多烯紫杉醇相应浓度的肿瘤抑制率(38.4％、62.9％)。DTX3-02,DTX3-10，DTX3-13在10本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ⅰ所示的紫杉烷类化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的紫杉烷类化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物：



其特征在于，
X为O、S或NH；
R1、R2各自为氢、或取代的芳香基；
R3为H、R6、-COR6，-COOR6，-COSR6，-CONR7aR7b，Si(R8)3；
R4为H、R6、-COR6，-COOR6，-COSR6，-CONR7aR7b，Si(R8)3；
R5为R6、-COR6，-COOR6，-COSR6，-CONR7aR7b；
R6为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8不饱和链烃基、取代的芳香基、或杂芳基；
R7a、R7b各自为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8不饱和链烃基、取代的芳香基、或杂芳基；
R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、或叔丁基。


2.如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的基团X为O、S或NH。


3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述取代的芳香基为C6-18芳香基。


4.如权利要求3所述的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述取代基选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷胺基、卤素、三氟甲基、苯氧基、C1-C8烷基酰基、C1-C8烷氧酰基，C1-C8烷酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、C1-C8烷基磺酰基。


5.如权利要求4所述的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述卤素选自F、Cl、Br、I。

【专利技术属性】
技术研发人员：耿仲毅，吴修艮，李召广，魏福荣，
申请(专利权)人：江苏吉贝尔药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32