吸湿性、交联涂层和生物粘合剂制造技术

根据本公开，提供了一种生物粘合剂制剂及其用途。该生物粘合剂制剂包括聚己内酯树枝状聚合物，该聚己内酯树枝状聚合物具有树枝状聚合物核和从树枝状聚合物核延伸的多个聚己内酯链，其中，聚己内酯链中的至少一个具有与双吖丙啶共价连接的端部，并且其中，当将刺激剂施用到生物粘合剂制剂时，双吖丙啶转化为卡宾和/或重氮烷基。

Hygroscopic, cross-linked coatings and bioadhesive agents

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吸湿性、交联涂层和生物粘合剂相关申请的交叉引用本申请要求于2017年9月6日提交的第10201707244R号新加坡专利申请的优先权的权益，所述专利申请的内容出于所有目的通过引用而全部并入于此。
本公开涉及一种生物粘合剂制剂及其用途。本公开还涉及形成这样的生物粘合剂制剂的方法。
技术介绍
临床实践中组织固定的常规方法涉及诸如缝合线、针、线和螺钉的机械技术。这样的机械组织闭合倾向于对组织造成损害、需要较长的施用时间(durationofapplication)和/或引起免疫反应。可替代方案可以是胶状材料的应用，该胶状材料在本公开中被称为“生物粘合剂”，其已经被开发以代替上述机械技术。几种生物粘合剂产品是商业可获得的，并且它们可源自合成聚合物(例如氰基丙烯酸酯、聚酯、树枝状聚合物、聚氨酯)、蛋白质(例如纤维蛋白、明胶、白蛋白)、多糖(例如壳聚糖、葡聚糖、硫酸软骨素、透明质酸)以及仿壁虎或贻贝粘蛋白。例如，临床实践中使用的生物粘合剂通常包括氰基丙烯酸酯类粘合剂(例如Dermabond)和蛋白质类密封剂(例如Tisseel、TachoComb、TachoSil)。Dermabond是一种设计为代替用于切口或撕裂修复的缝合线的商业组织粘合剂，当被应用时，在伤口边缘形成牢固的粘结，并且这种类型的粘合剂促进皮肤屏障下方的愈合。该粘合剂提供了一种柔性的防水伤口涂层，其外观效果可与传统的伤口密封方法相比。氰基丙烯酸酯组织粘合剂(诸如Dermabond)通过水分诱导的皮肤表面聚合反应起作用，并且形成的聚合物粘合剂结合到上皮上层，并通过氰基丙烯酸酯桥密封两个伤口边缘。然而，这是产生热量和可能的甲醛的放热反应，这可能在施用部位引起炎症，对于在微创性的手术程序中使用氰基丙烯酸酯生物粘合剂带来了很大的缺点。此外，当氰基丙烯酸酯降解时，必须考虑其溶浸剂的毒性。因此，氰基丙烯酸酯粘合剂(诸如Dermabond)的应用不适用于严重污染的伤口、溃疡、刺破的伤口、粘膜(包括粘膜皮肤交界处)或水分含量高的区域。作为缝合线和U形钉的另一种替代例或附属物，已经使用了蛋白质类密封剂，诸如Tisseel和其他纤维蛋白生物粘合剂。这样的密封剂包含纤维蛋白原和凝血酶，它们可组合用作用于心血管手术的止血剂。蛋白质类密封剂，例如纤维蛋白类生物粘合剂引起最小的炎症，并且可被认为是生物相容的并在从数天至数周的施用时间内生物可降解。通常使用分别包含凝血酶和纤维蛋白的双注射器系统来施用该类型的密封剂。这样的密封剂的缺点包括(i)复杂的制备/施用程序，(ii)源自人血浆，这带来了病毒污染的风险，(iii)源自牛血浆，并可能引发免疫学、变应原性或致敏反应，(iv)与合成胶相比，粘合性差以及(v)要在干燥的表面上起效。除以上之外，已经探索了可共价连接至固体基质或树枝状聚合物系统的基于自由基和卡宾前体的生物粘合剂。这样的生物粘合剂中的一种是基于接枝有4-[3-(三氟甲基)-3H-双吖丙啶-3-基]苄基溴(4-[3-(trifluoromethyl)-3H-diazirin-3-yl]benzylbromide)的聚酰胺胺(PAMAM)树枝状聚合物的水溶性、可注射的生物粘合剂(PAMAM接枝双吖丙啶)。当这样的生物粘合剂暴露于紫外(UV)光或低压活化下时，共轭双吖丙啶(conjugateddiazirine)与水合组织形成共价交联。然而，这样的PAMAM树枝状聚合物生物粘合剂具有其局限性。例如，它们不能作为纯净(即未稀释)的制剂适当地分配，因为这样的制剂的所得粘度通常太高(超过100Pa.s)。因此，这样的生物粘合剂不能通过注射器很好地分配。如果将PAMAM树枝状聚合物生物粘合剂在水性溶剂(例如盐水)中稀释以降低其粘度以用于注射器施用，则由于卡宾前体(例如双吖丙啶)的水解，即使在室温下，稀释也可能损害长期存储(例如12个月或更长时间)，并且稀释不允许在潮湿的基材上进一步吸收或分散水分，这可能会阻止均匀的粘合和/或交联。此外，在水性溶剂或甚至有机溶剂(例如，乙醇)中稀释PAMAM树枝状聚合物生物粘合剂可能限制聚合物之间的内部交联量和/或阻止均匀粘附至组织，因为含水或溶剂分子竞争与树枝状聚合物的分子内交联，从而影响材料性能并防止形成坚韧而有弹性的聚合物网络。不利地，交联的PAMAM树枝状聚合物生物粘合剂导致具有强的表面粘附力但弱的基质性质的脆性水凝胶。PAMAM树枝状聚合物生物粘合剂的另一个限制是它们的高生产成本(每公斤超过10000美元)，这使得不希望扩大其生产规模。鉴于以上情况，需要提供一种改善上述限制中的一个或多个的生物粘合剂。生物粘合剂至少应能够密封组织伤口。
技术实现思路
在第一方面中，提供一种生物粘合剂制剂，该生物粘合剂制剂包括聚己内酯树枝状聚合物，聚己内酯树枝状聚合物具有树枝状聚合物核和从树枝状聚合物核延伸的多个聚己内酯链，其中，聚己内酯链中的至少一个具有与双吖丙啶共价连接的端部，并且其中，当将刺激剂施用到生物粘合剂制剂时，双吖丙啶转化为卡宾和/或重氮烷基。在另一方面中，提供一种根据第一方面所描述的生物粘合剂制剂在治疗中的用途。在另一方面中，提供一种根据第一方面所描述的生物粘合剂制剂在用于(i)预防由组织固定引起的血栓形成和/或(ii)减轻手术期间和/或手术之后的不适和/或疼痛中的用途。在另一方面中，提供一种根据第一方面所描述的生物粘合剂制剂在制造多孔生物粘合剂复合物中的用途，该多孔生物粘合剂复合物用于(i)预防由组织固定引起的血栓形成和/或(ii)减轻手术期间和/或手术之后的不适和/或疼痛。在另一方面中，提供一种预防由组织固定引起的血栓形成的方法，包括：将生物粘合剂制剂植入到靶部位，其中，生物粘合剂制剂包括抗血栓形成剂和聚己内酯树枝状聚合物，其中，聚己内酯树枝状聚合物具有树枝状聚合物核和从树枝状聚合物核延伸的多个聚己内酯链，其中，聚己内酯链中的至少一个具有与双吖丙啶共价连接的端部；以及将刺激剂施用到生物粘合剂制剂，以将双吖丙啶转化为卡宾和/或重氮烷基，从而固化生物粘合剂制剂，以形成具有掺入有抗血栓形成剂的一个或多个表面的多孔生物粘合剂复合物。在另一方面中，提供一种减轻手术期间和/或手术之后的不适和/或疼痛的方法，包括：将生物粘合剂制剂植入到靶部位，其中，生物粘合剂制剂包括麻醉剂和聚己内酯树枝状聚合物，其中，聚己内酯树枝状聚合物具有树枝状聚合物核和从树枝状聚合物核延伸的多个聚己内酯链，其中，聚己内酯链中的至少一个具有与双吖丙啶共价连接的端部；以及将刺激剂施用到生物粘合剂制剂，以将双吖丙啶转化为卡宾和/或重氮烷基，从而固化生物粘合剂制剂，以形成具有掺入有麻醉剂的多孔生物粘合剂复合物，其中，当多孔生物粘合剂复合物经受应力时，从多孔生物粘合剂复合物中释放麻醉剂。在另一方面中，提供一种组织固定的方法，包括：将生物粘合剂制剂植入到要被固定的组织，其中，生物粘合剂制剂包括聚己内酯树枝状聚合物，其中，聚己内酯树枝状聚合物具有树枝状聚合物核和从树枝状本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生物粘合剂制剂，包括聚己内酯树枝状聚合物，所述聚己内酯树枝状聚合物具有树枝状聚合物核和从所述树枝状聚合物核延伸的多个聚己内酯链，其中，所述聚己内酯链中的至少一个具有与双吖丙啶共价连接的端部，并且其中，当将刺激剂施用到所述生物粘合剂制剂时，所述双吖丙啶转化为卡宾和/或重氮烷基。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170906 SG 10201707244R1.一种生物粘合剂制剂，包括聚己内酯树枝状聚合物，所述聚己内酯树枝状聚合物具有树枝状聚合物核和从所述树枝状聚合物核延伸的多个聚己内酯链，其中，所述聚己内酯链中的至少一个具有与双吖丙啶共价连接的端部，并且其中，当将刺激剂施用到所述生物粘合剂制剂时，所述双吖丙啶转化为卡宾和/或重氮烷基。


2.根据权利要求1所述的生物粘合剂制剂，其特征在于，所述聚己内酯链中的每个包括以下一个或多个重复单元：



其中，每个重复单元的部分A远离所述树枝状聚合物核延伸，并且每个重复单元的部分B朝向所述树枝状聚合物核延伸，并且其中，在具有与双吖丙啶共价连接的端部的至少一个聚己内酯链中，所述重复单元的布置成距所述树枝状聚合物核最远的部分A形成如下端部：在所述端部处，所述双吖丙啶共价连接至所述至少一个聚己内酯链。


3.根据权利要求2所述的生物粘合剂制剂，其特征在于，所述重复单元的布置成距所述树枝状聚合物核最远的部分A形成如下端部：在所述端部处，存在用于与所述双吖丙啶形成醚键、酯键或酸酐键的氧。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的生物粘合剂制剂，其特征在于，所述双吖丙啶由以下式来表示：



其中，R1至R5中的至少一个是氢、未被取代或被一个或多个卤素取代的-C1-12烷基-、或-R6C(＝O)-；
其中，R1至R5中的至少一个中的所述-C1-12烷基-共价连接至氧，以与所述聚己内酯链形成醚键或酯键；
其中，R1至R5中至少一个中的所述-R6C(＝O)-共价连接至氧，以与所述聚己内酯链形成酯键或者酸酐键；
其中，R6是键，或未被取代或被一个或多个卤素取代的-C1-12烷基-；并且
其中，X为氢、卤素或被一个或多个卤素取代的-C1-12烷基。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的生物粘合剂制剂，其特征在于，所述双吖丙啶包括：





6.根据权利要求1至5中任一项所述的生物粘合剂制剂，其特征在于，所述生物粘合剂制剂还包括吸湿性添加剂、抗血栓形成剂和/或麻醉剂。


7.根据权利要求6所述的生物粘合剂制剂，其特征在于，所述吸湿性添加剂包括无水柠檬酸、无水乙醇、无水硫酸镁和/或羟基磷灰石。


8.根据权利要求6所述的生物粘合剂制剂，其特征在于，所述抗血栓形成剂包括癸二酸。


9.根据权利要求6所述的生物粘合剂制剂，其特征在于，所述麻醉剂包括布比卡因。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的生物粘合剂制剂，其特征在于，所述生物粘合剂制剂呈液体制剂形式，并且其中，当将所述刺激剂施用到所述生物粘合剂制剂时，所述液体制剂变为固化的生物粘合剂。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的生物粘合剂制剂，其特征在于，所述刺激剂包括(i)具有从315nm至1400nm的一个或多个波长的电磁辐射，(ii)具有在1mW.cm-2至1000mW.cm-2的范围内的一个或多个强度的电磁辐射，(iii)在1mA至100mA的范围内的电流和/或(iv)在±50V的范围内的电压。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的生物粘合剂制剂在治疗中的用途。


13.根据权利要求1至11中任一项所述的生物粘合剂制剂在用于(i)预防由组织固定引起的血栓形成和/或(ii)减轻手术期间和/或手术之后的不适和/或疼痛中的用途。


14.根据权利要求1至11中任一项所述的生物粘合剂制剂在制造多孔生物粘合剂复合物中的用途，所述多孔生物粘合剂复合物用于(i)预防由组织固定引起的血栓形成和/或(ii)减轻手术期间和/或手术之后的不适和/或疼痛。


15.一种预防由组织固定引起的血栓形成的方法，包括：
将生物粘合剂制剂植入到靶部位，其中，所述生物粘合剂制剂包括抗血栓形成剂和聚己内酯树枝状聚合物，其中，所述聚己内酯树枝状聚合物具有树枝状聚合物核和从所述树枝状聚合物核延伸的多个聚己内酯链，其中，所述聚己内酯链中的至少一个具有与双吖丙啶共价连接的端部；以及
将刺激剂施用到所述生物粘合剂制剂，以将所述双吖丙啶转化为卡宾和/或重氮烷基，从而固化所述生物粘合剂制剂，以形成具有掺入有所述抗血栓形成剂的一个或多个表面的多孔生物粘合剂复合物。


16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述靶部位包括血管和/或心血管组织。


17.根据权利要求15或16所述的方法，其特征在于，施用所述刺激剂包括将所述植入的生物粘合剂制剂暴露于(i)具有从315nm至1400nm的一个或多个波长的电磁辐射，和/或(ii)具有在1mW.cm-2至1000mW.cm-2的范围内的一个或多个强度的电磁辐射，和/或使所述植入的生物粘合剂制剂经受(iii)在1mA至100mA的范围内的电流和/或(iv)在±50V的范围内的电压。


18.一种减轻手术期间和/或手术之后的不适和/或疼痛的方法，包括：
将生物粘合剂制剂植入到靶部位，其中，所述生物粘合剂制剂包括麻醉剂和聚己内酯树枝状聚合物，其中，所述聚己内酯树枝状聚合物具有树枝状聚合物核和从所述树枝状聚合物核延伸的多个聚己内酯链，其中，所述聚己内酯链中的至少一个具有与双吖丙啶共价连接的端部；以及
将刺激剂施用到所述生物粘合剂制剂，以将所述双吖丙啶转化为卡宾和/或重氮烷基，从而固化所述生物粘合剂制剂，以形成具有掺入有所述麻醉剂的多孔生物粘合剂复合物，其中，当所述多孔生...

【专利技术属性】
技术研发人员：特里·W·J·斯蒂勒，伊凡·德乔迪维奇，
申请(专利权)人：南洋理工大学，
类型：发明
国别省市：新加坡;SG