一种西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种西格列汀中间体2,4,5‑三氟苯乙酸的合成方法，所述方法包括取代反应、水解反应和脱羧反应步骤，A、由化合物4经取代反应，或者先经取代反应后经水解反应制备得到式5化合物；B、由式5化合物经水解反应，制备得到式6化合物；C、由式6化合物在催化剂催化下，经脱羧反应制备得到2,4,5‑三氟苯乙酸，所述催化剂为金属氧化物。本发明专利技术的合成工艺低成本，高收率的制备得到2,4,5‑三氟苯乙酸化合物，工业化放大生产适用性强。

Synthesis of 2,4,5-trifluorophenylacetic acid

【技术实现步骤摘要】
一种西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法
技术介绍
化合物2,4,5-三氟苯乙酸，其化学结构式如下：该化合物是合成治疗II型糖尿病的药物西格列汀的重要中间体。西格列汀是Merck公司最新上市的首个DPP-IV抑制剂，其治疗II型糖尿病的疗效好、副作用小、安全性和耐受性好，具有广阔的市场前景。化合物2,4,5-三氟苯乙酸最早在于1997-12-22申请的专利WO9828268A2公开。美国专利US20040068141报道了以2,4,5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯为原料，在碱性条件下发生取代反应后，水解得到2,4,5-三氟苯乙酸。该路线的反应条件要求较高，收率过低，原料三氟溴苯不易获得，不适合工业化生产。合成路线如下：美国专利US6870067报道了同样以2,4,5-三氟溴苯原料，与金属镁反应制成格氏试剂后，和烯丙基溴发生取代，得到1-(2-烯丙基)-2,4,5-三氟苯。1-(2-烯丙基)-2,4,5-三氟苯，在催化剂RuCl3和氧化剂NalO4的存在下，被氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸。该路线对无水的要求较高，格式反应中间体容易爆炸。此外，催化剂RuCl3和氧化剂NalO4的价格也较高,不适合工业化生产。合成路线如下：福建润华化工有限公司于2016-12-31申请的中国专利CN106866406A在说明书中公开了一种制备化合物2,4,5-三氟苯乙酸的工艺，合成路线如下：该路线的起始物料难以获得，缩合反应步骤的选择性差，副产物较多，而脱羧反应在所述的酸性条件下不易发生。中国专利CN1749232报道了以1，2，4-三氟苯为原料，经过氯甲基化、氰化、水解得到2，4，5-三氟苯乙酸。该工艺的氯甲基化反应收率很低，三废过大。而且使用了剧毒的氰化钠，在工业化生产中具有较大的安全隐患，合成路线如下：中国专利CN101244994中报道了以1,2,4-三氟苯为原料，经过F-C酰基化、Willegerodt-Kindler反应、水解得到2,4,5-三氟苯乙酸。该工艺路线长、操作复杂、产生大量的工业废水。中国专利CN1749232A报道了以1,2,4-三氟苯为原料，氯磺酸及氯化锌为氯化剂，与多聚甲醛经Blanc反应，制备得到2,4,5-三氟苄氯，再在乙腈中加入相转移催化剂进行氰化反应，最后水解得到2,4,5-三氟苯乙酸。该工艺的氯甲基化反应收率很低，三废过大。氯磺酸有极浓的刺激性气味，安全性差，且相转移催化剂难以回收利用，原子经济性差，生产成本大幅度提高，环境友好性差，因此不适合工业化生产。中国专利申请CN107522609A公开了一种以苯胺为起始原料，在冰乙酸中加入亚硝酸钠，再滴加氟硼酸钠水溶液反应得到2,3,5-三氟苯胺；再在冰乙酸中加入2,3,5-三氟苯胺和四氯化锡-聚苯乙烯复合物，再加液溴，后处理后，得到2,3,5-三氟-6-溴苯胺，再加入NaH和乙酸乙酯，在溴化铜的作用下在高温条件下反应，酸化，再加亚硝酸钠重氮化得到相应的产物2,3,5-三氟苯乙酸。该工艺第一步的氟化反应尚不确定产品收率，也未见类似商业化应用实例。第三步反应根据已报道文献普遍收率过低，不具备生产潜力。第四步脱-NH2的中间体较容易失控爆炸，且反应过程中采用的原料液溴和NaH同样是危险性物质，安全性较差。鉴于已有的路线存在的一些缺陷，有必要进一步开发适合于商业化生产的2,4,5-三氟苯乙酸的路线。
技术实现思路
本专利技术提供了一种西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法。本专利技术的合成工艺可以低成本高收率的制备得到2,4,5-三氟苯乙酸化合物，生产条件温和，工业化放大生产适用性强。为实现本专利技术的技术目的，本专利技术提供了如下的技术方案：首先，本专利技术提供了一种制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的中间体式2化合物：然后，本专利技术提供了该中间体式2化合物的制备方法，由式1化合物在水和质子酸条件下，经水解反应，制备得到式2化合物；其中R为烷基，如甲基，乙基或丙基等的直链或支链烷基；所述水解反应步骤酸为常见的质子酸，如硫酸，磷酸，氢溴酸或盐酸等；所述水解反应步骤反应温度为100～220℃，优选为120～150℃；所述水解反应步骤反应保温时间为10～40小时，优选为15～30小时。本专利技术进一步提供了一种西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，由式2化合物在催化剂催化下，经脱羧反应制备得到，所述催化剂为金属氧化物：所述脱羧反应步骤金属氧化物催化剂为氧化银或氧化亚铜；所述脱羧反应步骤反应催化剂与原料的摩尔当量比为0.05～5；所述脱羧反应步骤反应温度为120～220℃，优选为100～150℃；所述脱羧反应步骤反应保温时间为3～15小时，优选为4～12小时。本专利技术进一步提供了式1化合物的制备方法，由化合物2,3,5,6-四氟苯腈与氰烷酸酯，经取代反应，制备得到式1化合物；所述取代反应步骤R为烷基，如甲基，乙基或丙基等的直链或支链烷基；所述取代反应步骤碱为常见的有机碱，如三乙胺，吡啶，甲醇钠或乙醇钠等，或无机碱，如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸铯等。本专利技术还提供了一种制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的前体化合物5，结构式如下：R1、R2、R3分别为-H、-CN、-COOH、-CONH2或者-COOR4；R4为烷基。所述制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的前体化合物5，其具体结构包括：本专利技术进一步提供了一种制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的方法，其特征在于，由式6化合物在催化剂催化下，经脱羧反应制备得到，所述催化剂为金属氧化物：R7为-H或者-COOH；所述的脱羧反应步骤具体按照如下所示：将金属氧化物加入步骤(2)所得的产物6，升温至100-220℃反应，反应完毕，调节pH后用乙酸乙酯萃取产物，后进行洗涤、减压蒸馏后处理得到2,4,5-三氟苯乙酸。所述脱羧反应步骤的金属氧化物为氧化银或氧化亚铜。所述脱羧反应步骤反应温度为120～220℃。所述脱羧反应步骤反应保温时间为3～15小时，优选为4～12小时。本专利技术进一步提供了一种制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的中间体式6化合物的制备方法，其特征在于，前体化合物5经水解反应，制备得到式6化合物。R1、R2、R3分别为-H、-CN、-COOH、-CONH2或者-COOR4；R4为烷基；R7为-H或者-COOH。所述水解反应步骤中水解条件为水和质子酸条件下或者碱性条件下，优选水和质子酸条件。所述的水解反应步骤具体按照如下所示：将步骤(1)所得的产物5加入到常见的质子酸水溶液中，在100-200℃水解，保温反应至原料反应完毕。所述水解反应步骤中所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的前体化合物，结构式如下：/n

【技术特征摘要】
20181115 CN 20181135612861.一种制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的前体化合物，结构式如下：



R1、R2、R3分别为-H、-CN、-COOH、-CONH2或者-COOR4；
R4为烷基。


2.根据权利要求1所述的制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的前体化合物，其特征在于，其具体结构为：

















3.一种制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的方法，其特征在于，由式6化合物在催化剂催化下，经脱羧反应制备得到，所述催化剂为金属氧化物：



R7为-H或者-COOH。


4.一种制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的中间体式6化合物的制备方法，其特征在于，前体化合物5经水解反应，制备得到式6化合物。



R1、R2、R3分别为-H、-CN、-COOH、-CONH2或者-COOR4；
R4为烷基；
R7为-H或者-COOH。


5.根据权利要求4所述的一种制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的中间体式6化合物的制备方法，其特征在于，水解反应步骤条件为在水和常见的质子酸下进行。


6.一种制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的前体化合物5的方法，其特征在于，由式4化合物经取代反应得到前体化合物5或者由式4化合物先经取代反应，后经水解反应制备得到前体化合物5：



R1、R2、R3分...

【专利技术属性】
技术研发人员：高照波，张现毅，贺志，王崇，梅义将，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33