本发明专利技术公开了一种ALOX12特异性抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或Ⅱ型糖尿病的药物中的应用。本发明专利技术的方案以同窝对照Flox小鼠与ALOX12肝脏特异性基因敲除小鼠为实验对象，通过高脂高胆固醇饮食诱导的肥胖小鼠模型研究ALOX12基因的功能，结果表明ALOX12会促进非酒精性脂肪肝病、Ⅱ型糖尿病的发生。因此，ALOX12可以作为非酒精性脂肪肝病和Ⅱ型糖尿病的治疗靶点。
Application of alox12 specific inhibitors in the preparation of drugs for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and / or type II diabetes
【技术实现步骤摘要】
ALOX12特异性抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或Ⅱ型糖尿病的药物中的应用
本专利技术属于基因的功能与应用领域，具体是指一种ALOX12特异性抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或Ⅱ型糖尿病的药物中的应用。
技术介绍
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是很常见的慢性肝病，影响全世界约30％的成年人口，给人类健康带来了沉重负担。NAFLD成为导致终末期肝病并伴有心血管和代谢合并症的最常见病理状况之一，其特征是肝脂肪堆积过多，与胰岛素抵抗(IR)相关，且定义明确，根据组织学分析，>5％的肝细胞存在脂肪变性，或通过质子磁共振波谱(1H-MRS)或定量脂肪/水选择性磁共振成像(MRI)评估的质子密度脂肪分数>5.6％。疾病谱包括分离性脂肪变性，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，晚期纤维化，肝硬化和肝细胞癌，并且加剧了肝移植和死亡的发生率。此外，非酒精性脂肪性肝病的不利影响远不止这些，与代谢综合征、肥胖症、糖尿病、心脏代谢疾病和许多其他疾病密切相关。对NAFLD的认识不足和缺乏可靠且可行的非侵入性评估策略，阻碍了在早期阶段开发有效干预措施。迄今为止，最推荐的改善NAFLD的方法仍然是改变生活方式，这很难长期维持，有效的批准药物仍在开发中。脂氧合酶(arachidonatelipoxygenase，ALOX)是一类能够催化花生四烯酸、亚麻油酸、脂肪酸及其他多不饱和脂肪酸生成有生物活性的代谢产物参与到炎症反应和免疫反应的酶类。哺乳动物的ALOX根据氧分子插入花生四烯酸的特异性位置不同，而分为四种亚型：Alox5，Alox8，ALOX12，Alox15，其中ALOX12可分为12S-LOX和12R-LOX。本研究中的ALOX12是血小板型12S-LOX。ALOX12在血小板中高度表达，并在包括肝细胞在内的各种细胞类型中广泛表达。ALOX12能催化花生四烯酸生成12-HPETE和12-HETE，从而能催化亚油酸的新陈代谢生成羟十八碳二烯醇(HODEs)。目前研究认为ALOX12的活化参与了促瘤效应和抑瘤效应，ALOX12近年来成为抗肿瘤研究的热点。此外，还有研究认为ALOX12参与了皮肤疾病、血小板凝血、等疾病的发病过程。
技术实现思路
为解决上述现有技术的缺陷和不足，本专利技术的目的在于提供一种ALOX12特异性抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或Ⅱ型糖尿病的药物中的应用，即旨在研究ALOX12基因的表达与非酒精性脂肪肝病、Ⅱ型糖尿病之间的相互关系。本专利技术提供的用于治疗非酒精性脂肪肝病、Ⅱ型糖尿病的靶基因ALOX12的新用途，进而把ALOX12基因应用于非酒精性脂肪肝病、Ⅱ型糖尿病的治疗。为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供一种ALOX12特异性抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或Ⅱ型糖尿病的药物中的应用。作为优选方案，所述ALOX12特异性抑制剂是抑制ALOX12蛋白质活性或蛋白质水平的抑制剂、或者抑制ALOX12的mRNA水平的抑制剂。进一步地，所述抑制ALOX12蛋白质活性或蛋白质水平的抑制剂包括ALOX12的抗体、抑制ALOX12蛋白质活性或蛋白质水平的蛋白质、多肽、酶、小分子化合物；所述ALOX12的抗体是人或人源化单克隆抗体，包括具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗体、从人免疫球蛋白文库或从由人基因表达抗体的小鼠或其它动物分离的抗体；所述ALOX12的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分。更进一步地，所述ALOX12的抗体包括单克隆抗体、合成抗体、多克隆抗体、多特异性抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单链Fv、单链抗体、Fab片段、F(ab')片段、二硫键连接的Fv和任何上述的表位结合片段。更进一步地，所述抑制ALOX12的mRNA水平的抑制剂是其反义核苷酸序列、siRNA、miRNA、shRNA、dsRNA，或者其它能够抑制ALOX12的mRNA水平的蛋白质、多肽、酶和化合物。更进一步地，所述ALOX12特异性抑制剂为ML355，其化学结构式如下：更进一步地，所述药物包含药学上可接受的辅料；所述辅料包括稀释剂、粘合剂、抗氧化剂、pH调节剂、防腐剂、润滑剂和崩解剂；所述药物的剂型为口服剂或者注射给药的剂型。更进一步地，所述稀释剂为乳糖、淀粉、纤维素衍生物、无机钙盐或山梨醇中任一种；所述粘合剂为淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中任一种；所述抗氧化剂为维生素E、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、丁羟基茴香醚中任一种；所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、酒石酸、Tris、乙酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中任一种；所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、间甲酚或苯扎氯铵中任一种；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉中任一种；所述崩解剂为淀粉、甲基纤维素、黄原胶、交联羧甲基纤维素钠中任一种。更进一步地，所述非酒精性脂肪肝病包括单纯性肝脏脂肪肝变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌。本专利技术中ALOX12的特异性抑制剂可以是特异性抑制ALOX12蛋白质活性或蛋白质水平的抑制剂、或者抑制ALOX12的mRNA水平的抑制剂。上述抑制活性可以是可逆的或不可逆的。上述抑制剂可以阻断、抑制或减弱由激动剂介导的应答，并可与激动剂竞争性结合ALOX12。本专利技术中上述抗体包括但不限于单克隆抗体、合成抗体、多克隆抗体、多特异性抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单链Fv(scFv)(包括双特异性scFv)、单链抗体、Fab片段、F(ab')片段、二硫键连接的Fv(sdFv)和任何上述的表位结合片段。特别地，用于本专利技术的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分。用于本专利技术的免疫球蛋白分子可以是免疫球蛋白分子的任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。优选地，抗体是人或人源化单克隆抗体。如本文所用，“人”抗体包括具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗体，并且包括从人免疫球蛋白文库或从由人基因表达抗体的小鼠或其它动物分离的抗体。本专利技术中上述特异性抑制ALOX12蛋白质活性或蛋白质水平的小分子化合物可以是各种具有ALOX12特异性抑制活性的化合物，包括但不限于US2017001955A1中公开的化合物(例如该专利申请中的化合物19、22、27、35-41、43、46-51、53、55-59、61-83，优选为化合物35，即ML355)，JMedChem.2011August11；54(15):5485–5497.DiscoveryofPotentandSelectiveInhibitorsofHumanPlatelettype12-Lipoxygenase中公开的化合物(例如该文献表1中的化合物1-17、22)。在此，上述文献全部引入参考。本专利技术的一个实施方式中，上述抑制剂为ML355本专利技术中上述药物进一步包含药学上本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种ALOX12特异性抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或Ⅱ型糖尿病的药物中的应用。/n
【技术特征摘要】
1.一种ALOX12特异性抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或Ⅱ型糖尿病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述ALOX12特异性抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或Ⅱ型糖尿病的药物中的应用，其特征在于：所述ALOX12特异性抑制剂是抑制ALOX12蛋白质活性或蛋白质水平的抑制剂、或者抑制ALOX12的mRNA水平的抑制剂。
3.根据权利要求2所述ALOX12特异性抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或Ⅱ型糖尿病的药物中的应用，其特征在于：所述抑制ALOX12蛋白质活性或蛋白质水平的抑制剂包括ALOX12的抗体、抑制ALOX12蛋白质活性或蛋白质水平的蛋白质、多肽、酶、小分子化合物；所述ALOX12的抗体是人或人源化单克隆抗体，包括具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗体、从人免疫球蛋白文库或从由人基因表达抗体的小鼠或其它动物分离的抗体；所述ALOX12的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分。
4.根据权利要求3所述ALOX12特异性抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或Ⅱ型糖尿病的药物中的应用，其特征在于：所述ALOX12的抗体包括单克隆抗体、合成抗体、多克隆抗体、多特异性抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单链Fv、单链抗体、Fab片段、F(ab')片段、二硫键连接的Fv和任何上述的表位结合片段。
5.根据权利要求2至4中任一所述ALOX12特异性抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或Ⅱ型糖尿病的药物中的应用，其特征在于：所述抑制ALOX12的mRNA水平的抑制剂是其反义核苷酸序列、siRNA、miRNA、shRNA、dsRNA，或者其它能够抑...
【专利技术属性】
技术研发人员：李红良，张晓晶，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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