一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种催化不对称合成手性β‑炔基‑β‑氨基酮衍生物的方法，它以式(3)所示的手性联萘酚衍生物为催化剂，在有机溶剂、催化剂及添加剂存在下，式(2)所示的炔基氟硼酸钾盐对式(1)所示的氮杂烯酮类化合物进行不对称1,4‑加成反应，生成如式(4)所示的含有一个手性中心的β‑炔基‑β‑氨基酮衍生物，反应式如下：

A method of catalytic asymmetric synthesis of chiral \u03b2 - alkynyl - \u03b2 - aminoketone derivatives

【技术实现步骤摘要】
一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法
本专利技术涉及一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法。
技术介绍
手性β-氨基酮衍生物是许多蛋白质、多肽、核糖体、天然产物以及药物分子的核心单元，在生物医药领域有着重要用途。在多肽类药物的临床应用中，手性β-氨基酮衍生物的引入，能够显著改善多肽药物的稳定性，提高多肽药物通过血脑屏障的能力以及降低药物的毒性[LIU,W.X.；WANG,R.MedResRev，2012,32,536-580]。1991年，Noyori小组最早通Ru(O2CCH3)2和(R)-BINAP实现了对N-酰基-β-(氨基)丙烯酸酯的不对称氢化反应合成手性β-氨基酮衍生物，并提供了>99％的ee值[Lubell,W.D.；Kitamura,M.；Noyori,R.TetrahedronAsymmetry,1991,2,543-554]。自此之后，用金属催化的不对称加氢法合成手性β-氨基酮及其衍生物发展迅速。2005年，Snapper和Hoveyda利用金属银构建的手性路易斯酸催化剂，实现了以甲硅烷基烯醇化物作为亲核试剂对炔基取代亚胺的加成合成了手性β-炔基-β-氨基酯[Josephsohn,N.S.；Carswell,E.L.；Snapper,M.L.；Hoveyda,A.H.Org.Lett.2005,13,2711-2713]。2009年，Chan使用手性铜(I)配合物作为催化剂，在温和的反应条件下，首次将末端炔烃催化不对称加成到β-亚氨基酯上，提供了有效的β3-炔基二甲基氨基酯的直接合成方法[Wang,J.；Shao,Z.H.；Ding,K.；Yu,W.Y.；Chan,A.S.C.Adv.Synth.Catal.2009,351,1250–1254]。2016年，Palomo以脯氨酸为催化剂，氨基/脲作为助催化剂，将可烯醇化的醛与炔基亚胺直接偶联，得到相应的炔丙基曼尼希加合物，应用于β-炔基-β-氨基酮衍生物的不对称合成[Lapuerta,I.；Vera,S.；Oiarbide,M.；Palomo,C.Chem.Eur.J.2016,22,7229–7237]。2018年，Hayashi将脯氨酸盐作为催化剂，采用曼尼希反应用于不对称合成β-炔基-β-氨基酸衍生物。脯氨酸盐是炔基亚胺和醛的曼尼希反应中的有效催化剂，提供了较好的绝对构型控制[Hayashi,Y.；Yamazaki,T.；Kawauchi,G.；Sato,I.Org.Lett.2018,20,2391-2394]。在过去的几十年里，手性β-氨基酮衍生物的合成方法发展迅速。但是，手性β-炔基-β-氨基酮结构片段的构筑仍存在较大挑战：1)对底物的结构要求较高，极大地限制了它们的实用性；2)底物及亲核试剂的适用范围狭窄，且反应活性一般；3)反应的实际操作较为复杂，产率不高，工业化存在着巨大的挑战。因此，开发一种底物和亲核试剂范围广，官能团兼容性好，操作简单的方法来实现手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的不对称催化合成是本专利技术着力解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足，开发了一种催化不对称催化合成手性β-炔基-β氨基酮衍生物的新方法，该法使用修饰后的手性联萘酚作为催化剂，以较稳定的炔基氟硼酸钾盐作为亲核试剂实现对氮杂烯酮类底物的不对称1,4-加成反应。所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于以式(3)所示的手性联萘酚衍生物为催化剂，在有机溶剂、催化剂及添加剂存在下，式(2)所示的炔基氟硼酸钾盐对式(1)所示的氮杂烯酮类化合物进行不对称1,4-加成反应，生成如式(4)所示的含有一个手性中心的β-炔基-β-氨基酮衍生物，反应式如下：X选自下列之一：H、C1～C10烷基、C6～C24芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3～C12杂芳基；其中X中，所述的C1～C10烷基优选为C1～C6烷基，所述的C6～C24芳基优选为C6～C18芳基，所述的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3～C12杂芳基优选为C3～C7含氮、硫或氧的杂芳基；R1、R2各自独立地选自H、Cbz、Boc、Tos、Fmoc、Phth、Suc、PMB、DMB、PMP、Bn、TFA、Trt或Ns基团；R选自下列之一：C3～C10烷基、C3～C12苄基、C3～C16环烷烃或环烯烃、C6～C30芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3～C16杂芳基；其中R中，所述的C3～C10烷基优选为C3～C8烷基，所述的C3～C12苄基优选为C6～C9苄基，所述的C3～C16环烷烃或环烯烃优选为C3～C12环烷烃或环烯烃，所述的C6～C30芳基优选为C6～C18芳基，所述的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3～C16杂芳基优选为含有氧杂原子的C3～C8杂芳基；Z选自H、卤素、C1～C8的多氟烷基、C6～C12的多氟芳基中的一种，优选为卤素、C1～C6的多氟烷基、C6～C9的多氟芳基中的一种；Y选自H、卤素、C1～C8的多氟烷基中的一种，优选为H或C1～C6的多氟烷基。所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于所述X中，C6～C18芳基为苯基、卤代苯基、甲氧基取代的苯基，C3～C7含氮、硫或氧的杂芳基为取代咪唑或取代苯并咪唑；所述R中，C3～C12环烷烃或环烯烃为C3～C6的环烷烃或C3～C8的环烯烃，C6～C18芳基为苯基、C6～C12卤代芳基、甲氧基取代的C6～C12芳基或C1-C4烷基取代的苯基。所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于式(1)所示的氮杂烯酮类化合物选自下列之一：所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于所述式(2)所示的炔基氟硼酸钾盐选自下列之一：所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于式(3)所示的手性联萘酚衍生物选自下列之一：所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于反应温度为-60℃～120℃，优选为-35℃～90℃；所述有机溶剂为甲苯、三氟甲苯、氟苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、丙酮、1,2-二氯乙烷、氯苯或甲基叔丁基醚，优选为甲苯或三氟甲苯。所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于式(2)所示的炔基氟硼酸钾盐与式(1)所示的氮杂烯酮类化合物的摩尔比为1.5～4:1，优选为2～3:1；催化剂与式(1)所示的氮杂烯酮类化合物的摩尔比为0.5～50:100，优选为20:100；式(1)所示的氮杂烯酮类化合物的物质的量与有机溶剂的体积之比为0.05～0.5:1，物质的量单位为mmol，体积单位为ml。所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于所述添加剂为分子筛、溴化锂、氯化锂、碘化锂、三氟化硼乙醚中的一种或两种以上混合物。所述的一种催化不对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于以式(3)所示的手性联萘酚衍生物为催化剂，在有机溶剂、催化剂及添加剂存在下，式(2)所示的炔基氟硼酸钾盐对式(1)所示的氮杂烯酮类化合物进行不对称1,4-加成反应，生成如式(4)所示的含有一个手性中心的β-炔基-β-氨基酮衍生物，反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于以式(3)所示的手性联萘酚衍生物为催化剂，在有机溶剂、催化剂及添加剂存在下，式(2)所示的炔基氟硼酸钾盐对式(1)所示的氮杂烯酮类化合物进行不对称1,4-加成反应，生成如式(4)所示的含有一个手性中心的β-炔基-β-氨基酮衍生物，反应式如下：



X选自下列之一：H、C1～C10烷基、C6～C24芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3～C12杂芳基；其中X中，所述的C1～C10烷基优选为C1～C6烷基，所述的C6～C24芳基优选为C6～C18芳基，所述的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3～C12杂芳基优选为C3～C7含氮、硫或氧的杂芳基；
R1、R2各自独立地选自H、Cbz、Boc、Tos、Fmoc、Phth、Suc、PMB、DMB、PMP、Bn、TFA、Trt或Ns基团；
R选自下列之一：C3～C10烷基、C3～C12苄基、C3～C16环烷烃或环烯烃、C6～C30芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3～C16杂芳基；其中R中，所述的C3～C10烷基优选为C3～C8烷基，所述的C3～C12苄基优选为C6～C9苄基，所述的C3～C16环烷烃或环烯烃优选为C3～C12环烷烃或环烯烃，所述的C6～C30芳基优选为C6～C18芳基，所述的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3～C16杂芳基优选为含有氧杂原子的C3～C8杂芳基；
Z选自H、卤素、C1～C8的多氟烷基、C6～C12的多氟芳基中的一种，优选为卤素、C1～C6的多氟烷基、C6～C9的多氟芳基中的一种；Y选自H、卤素、C1～C8的多氟烷基中的一种，优选为H或C1～C6的多氟烷基。


2.如权利要求1所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于所述X中，C6～C18芳基为苯基、卤代苯基、甲氧基取代的苯基，C3～C7含氮、硫或氧的杂芳基为取代咪唑或取代苯并咪唑；所述R中，C3～C12环烷烃或环烯烃为C3～C6的环烷烃或C3～C8的环烯烃，C6～C18芳基为苯基、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛斌，孟鑫，王建飞，柏详，陈志卫，俞传明，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33