吡咯类化合物、其制备方法和药物组合物与用途技术

本发明专利技术公开了一种具有式(I)结构特征的吡咯类化合物、其代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、结晶或其药学上可接受的盐、其制备方法、以及它们作为吲哚胺2,3‑双加氧酶1(IDO1)抑制剂的用途。实验结果表明，本发明专利技术的化合物对IDO1的活性具有显著抑制作用，能够有效地促进T淋巴细胞增殖，抑制初始T淋巴细胞分化为调节性T细胞，逆转IDO1介导的免疫抑制作用，可以用于治疗具有IDO1介导的犬尿氨酸代谢途径的病理学特征的相关疾病，包括癌症、病毒感染、神经变性疾病、白内障、器官移植排斥、抑郁症和自身免疫性疾病等。

Pyrrole compounds, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses

【技术实现步骤摘要】
吡咯类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
本专利技术属于新化合物领域，具体涉及一类作为吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂的吡咯类化合物、其代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、结晶或其药学上可接受的盐，它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及这些化合物或组合物在治疗与IDO1介导的免疫抑制的相关疾病如癌症、病毒感染、神经变性疾病、白内障、器官移植排斥、抑郁症或自身免疫性疾病方面的用途。
技术介绍
色氨酸是一种人体内细胞维持增殖和存活所必需的氨基酸，可用于蛋白质、烟酸和5-羟色胺的生物合成。色氨酸通常从食物中摄取，超过95％的色氨酸通过犬尿氨酸途径代谢，剩余在神经系统和肠道中转化为5-羟色氨酸和5-羟色胺，或在松果体中合成褪黑素。吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase，IDO1)是人体肝脏外催化色氨酸的犬尿氨酸代谢途径中的限速酶。IDO1在多种组织(如肺、肾、脑、胎盘、胸腺)以及多种细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)中表达。IDO1通过氧化分解色氨酸以降低机体微环境中色氨酸的浓度，并且产生犬尿氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的吡咯类化合物、其代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、结晶或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的吡咯类化合物、其代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、结晶或其药学上可接受的盐：



其中：
R1代表氰基、-CO2R6或-CONR7R8；
R2代表氢、卤素、氰基、羟基或硝基；
R3和R4各自独立地代表氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氨基或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环；其中所述的杂环可任选地包含一个或多个选自O、S或N杂原子；其中所述的杂环上可任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或C3-C6环烷基；
R5代表芳基或芳杂环，其中所述的芳基或芳杂环可任选地被一个或多个R9取代；
R6、R7和R8各自独立地代表氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氨基；
R9代表氢、卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基或卤代烷基。


2.根据权利要求1所述的吡咯类化合物、其代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、结晶或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1代表氰基、-CO2R6或-CONR7R8；
R2代表氢或卤素；
R3和R4各自独立地代表氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氨基或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环；其中所述的杂环可任选地包含一个或多个选自O、S或N杂原子；其中所述的杂环上可任选地被一个或多个以下基团取代：C1-C8烷基或C3-C6环烷基；
R5代表芳基或芳杂环，其中所述的芳基或芳杂环可任选地被一个或多个R9取代；
R6、R7和R8各自独立地代表氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
R9代表氢、卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基或卤代烷基。


3.根据权利要求3所述的吡咯类化合物、其代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、结晶或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1代表氰基、-CO2R6或-CONR7R8；
R2代表氢或卤素；
R3和R4各自独立地代表氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氨基或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环；其中所述的杂环可任选地包含一个或多个选自O、S或N杂原子；其中所述的杂环上可任选地被一个或多个甲基取代；
R5代表苯环或异噁唑基，其中所述的苯环可任选地被一个或多个R9取代；
R6、R7和R8各自独立地代表氢、C1-C3烷基或C3-C6环烷基；
R9代表氢、卤素、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或三氟甲基。


4.根据权利要求1所述的吡咯类化合物、其代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、结晶或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1代表COOH；
R2代表氢或卤素；
R3和R4各自独立地代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
R5代表苯环，所述的苯环可任选地被一个或多个R9取代；
R9代表氢、卤素、氰基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基。


5.根据权利要求1所述的吡咯类化合物、其代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、结晶或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物优选自：
1-(3-(3-(4-甲基苯基)脲基)-4-((乙基)环己基氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，



1-(3-(3-(4-甲基苯基)脲基)-4-((乙基)环己基氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(4-甲基苯基)脲基)-4-((乙基)环己基氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，



1-(2-((乙基)环己基氨基)-5-(2-氰基-1H-吡咯基-1)苯基)-3-(4-甲基苯基)脲，



1-(3-(3-(4-氯苯基)脲基)-4-((乙基)环己基氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(3-三氟甲基苯基)脲基)-4-((乙基)环己基氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-4-((乙基)环己基氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)-4-((乙基)环己基氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(4-甲基苯基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(4-氟苯基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(4-氯苯基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(4-三氟甲基苯基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(2-氟-4-氯苯基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(3-三氟甲基苯基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-氯-4-(二异丁氨基)-5-(3-(4-甲基苯基)脲基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-氯-4-(二异丁氨基)-5-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-氯-4-(二异丁氨基)-5-(3-(4-氟苯基)脲基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-氯-4-(二异丁氨基)-5-(3-(4-氯苯基)脲基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-氯-4-(二异丁氨基)-5-(3-(4-溴苯基)脲基)苯基)-1H-...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖宜生，葛书山，邹毅，郑英博，王芳，徐强，郭文洁，钟海清，刘雯，
申请(专利权)人：中国药科大学，南京中澳转化医学研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32