吡咯类化合物、其制备方法和药物组合物与用途技术

本发明专利技术公开了一种具有式(I)结构特征的吡咯类化合物、其代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、结晶或其药学上可接受的盐、其制备方法、以及它们作为吲哚胺2,3‑双加氧酶1(IDO1)抑制剂的用途。实验结果表明，本发明专利技术的化合物对IDO1的活性具有显著抑制作用，能够有效地促进T淋巴细胞增殖，抑制初始T淋巴细胞分化为调节性T细胞，逆转IDO1介导的免疫抑制作用，可以用于治疗具有IDO1介导的犬尿氨酸代谢途径的病理学特征的相关疾病，包括癌症、病毒感染、神经变性疾病、白内障、器官移植排斥、抑郁症和自身免疫性疾病等。

Pyrrole compounds, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses

【技术实现步骤摘要】
吡咯类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
本专利技术属于新化合物领域，具体涉及一类作为吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂的吡咯类化合物、其代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、结晶或其药学上可接受的盐，它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及这些化合物或组合物在治疗与IDO1介导的免疫抑制的相关疾病如癌症、病毒感染、神经变性疾病、白内障、器官移植排斥、抑郁症或自身免疫性疾病方面的用途。
技术介绍
色氨酸是一种人体内细胞维持增殖和存活所必需的氨基酸，可用于蛋白质、烟酸和5-羟色胺的生物合成。色氨酸通常从食物中摄取，超过95％的色氨酸通过犬尿氨酸途径代谢，剩余在神经系统和肠道中转化为5-羟色氨酸和5-羟色胺，或在松果体中合成褪黑素。吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase，IDO1)是人体肝脏外催化色氨酸的犬尿氨酸代谢途径中的限速酶。IDO1在多种组织(如肺、肾、脑、胎盘、胸腺)以及多种细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)中表达。IDO1通过氧化分解色氨酸以降低机体微环境中色氨酸的浓度，并且产生犬尿氨酸、3-羟基犬尿氨酸、2-氨基-3-羟基苯甲酸、喹啉酸等一系列代谢产物。细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6可诱导IDO1表达的上调(BernhardtR.ChemRev,1996,96(1):2841-2888)。MunnDH等报道了IDO1不仅可以催化色氨酸氧化代谢，而且还对机体的固有免疫和适应性免疫具有重要的调节作用(MunnDH,etal.TrendsImmonol,2013,34(3):137-143)。IDO1主要是通过催化色氨酸导致色氨酸耗竭及其代谢产物蓄积来实现其对免疫系统的调控作用：一方面，色氨酸的耗竭可通过激活GCN2通路诱导T细胞分裂周期停滞于G1期，从而抑制T细胞的增殖，同时还抑制初始CD4+T细胞分化为辅助性T细胞17(Th17)，进而产生免疫抑制(MunnDH,etal.Immunity,2005,22(5):633-642)。另一方面，犬尿氨酸等色氨酸代谢产物具有细胞毒性，可以杀灭T细胞和自然杀伤(NK)细胞(FrumentoG,etal.JExpMed,2002,196(4):459-468；MunnDH,etal.JClinInvest,2004,114(2):280-290)，而且这些代谢产物还可以通过激活芳香烃受体(AHR)来诱导CD4+T细胞分化为调节性T细胞(Treg)，并促进树突状细胞(DC)转化成致耐受性DC(MezrichJD,etal.JImmunol,2010,185(6):3190-3198；MezrichJD,etal.JImmunol,2008,181(8):5396-5404)；此外，色氨酸代谢产物可通过下调NK细胞受体的表达来抑制NK细胞的功能，这些都可以进一步抑制机体的免疫反应(DellaChiesaM,etal.Blood,2006,108(13):4118-4125)。IDO1与很多生理病理过程有关。研究表明，IDO1在宿主免疫防御和母胎免疫耐受等生理过程应激中，细胞因子如IFN-γ分泌显著增加，从而诱导IDO1表达上调，导致色氨酸耗竭和犬尿氨酸等代谢产物聚积，从而抑制母体的T细胞反应，诱导母体免疫耐受，确保胎儿不被母体的免疫系统排斥；宿主微环境中的色氨酸耗竭使其不能为病原微生物复制提供所必需的色氨酸，从而导致病原微生物死亡，与此同时IDO1介导的免疫抑制可以避免机体免疫系统的过度激活(MellorAL,etal.NatRevImmunol,2008,8(1):74-80；TernessP,etal.AmJReprodImmunol,2007,58(3):238-254；DivanovicS,etal.JInfectDis,2012,205(1):152-161)。当给妊娠小鼠施用IDO1抑制剂后，会引起T细胞介导的胚胎排斥反应，导致小鼠流产，表明IDO1可以使胎儿免受母体的排斥(MunnDH,etal.Science,1998,281(5380):1191-1193)。IDO1对移植组织在新宿主中的存活也发挥免疫抑制作用(RaduCA,etal.PlastReconstrSurg,2007,119(7):2023-2028)。这些研究结果说明IDO是一种免疫调节酶，参与机体的免疫耐受。众多研究表明，IDO1介导的免疫耐受与肿瘤免疫逃逸、病毒感染、神经变性疾病、器官移植排斥、自身免疫性疾病、神经精神疾病和白内障等疾病的密切相关(MunnDH,etal.TrendsImmonol,2013,34(3):137-143；NguyenNT,etal.FrontImmunol,2014,5:551；MyintAM,etal.JAffectDiscord,2007,98(1-2):143-151；MailankotM,etal.LabInvest,2009,89(5):498-512)。在这些疾病中，过度表达的IDO1所介导的色氨酸耗竭及其代谢产物的聚积可以抑制T细胞的激活，导致机体的免疫耐受。在病毒感染的小鼠模型中，给与IDO1抑制剂可明显促进CD8+T细胞的增殖，恢复T细胞的免疫应答，抑制病毒感染宿主的单核巨噬细胞。在流感病毒感染时，过度表达的IDO1介导的免疫抑制作用易导致肺部发生二次感染(VanDerSluijsKF,etal.JInfectDis,2006,193(2):214-222)。在HIV感染时，IDO1会被上调表达，促进Treg细胞的增殖，而抑制Th17细胞的增殖，造成Tregs/Th17细胞比例失调，导致患者的免疫抑制(FavreD,etal.SciTranslMed,2010,2(32):32-36)。此外，IDO1介导的色氨酸耗竭及其代谢产物浓度升高还与寄生虫感染有关(KnubelCP,etal.FASEBJ,2010,24(8):2689-2701)。研究表明，IDO1催化的色氨酸代谢产物如犬尿氨酸和喹啉酸等具有神经毒性，并且这些代谢产物与神经变性疾病如记忆障碍症、阿尔茨海默病(AD)、认知障碍症、老年痴呆症、帕金森病、帕金森综合症和运动障碍性疾病的发生密切相关(MalpassK.NatRevNeurol,2011,7(8):417；MaddisonDC,etal.SeminCellDevBiol,2015,40:134-141)。在AD患者大脑中IDO1表达和喹啉酸浓度均高于正常人，其中在老年斑周围的小胶质细胞核星形细胞中含量最高。此外，在AD患者血液中的色氨酸浓度低于正常人，而犬尿氨酸浓度则高于正常人，而且两者的比例高低与患者的认知缺陷程度密切相关(GuilleminGJ,etal.NeuropatholApplNeurobiol,2005,31(4):395-404；WidnerB,etal.AdvExpMedBiol,1999,467:133-138)。神经精神疾病如抑郁症、精神分裂症、焦虑症也与IDO1过度表达和犬尿氨酸等代谢产物水平升高有关。IDO1的过度本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的吡咯类化合物、其代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、结晶或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的吡咯类化合物、其代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、结晶或其药学上可接受的盐：



其中：
R1代表氰基、-CO2R6或-CONR7R8；
R2代表氢、卤素、氰基、羟基或硝基；
R3和R4各自独立地代表氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氨基或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环；其中所述的杂环可任选地包含一个或多个选自O、S或N杂原子；其中所述的杂环上可任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或C3-C6环烷基；
R5代表芳基或芳杂环，其中所述的芳基或芳杂环可任选地被一个或多个R9取代；
R6、R7和R8各自独立地代表氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氨基；
R9代表氢、卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基或卤代烷基。


2.根据权利要求1所述的吡咯类化合物、其代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、结晶或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1代表氰基、-CO2R6或-CONR7R8；
R2代表氢或卤素；
R3和R4各自独立地代表氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氨基或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环；其中所述的杂环可任选地包含一个或多个选自O、S或N杂原子；其中所述的杂环上可任选地被一个或多个以下基团取代：C1-C8烷基或C3-C6环烷基；
R5代表芳基或芳杂环，其中所述的芳基或芳杂环可任选地被一个或多个R9取代；
R6、R7和R8各自独立地代表氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
R9代表氢、卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基或卤代烷基。


3.根据权利要求3所述的吡咯类化合物、其代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、结晶或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1代表氰基、-CO2R6或-CONR7R8；
R2代表氢或卤素；
R3和R4各自独立地代表氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氨基或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环；其中所述的杂环可任选地包含一个或多个选自O、S或N杂原子；其中所述的杂环上可任选地被一个或多个甲基取代；
R5代表苯环或异噁唑基，其中所述的苯环可任选地被一个或多个R9取代；
R6、R7和R8各自独立地代表氢、C1-C3烷基或C3-C6环烷基；
R9代表氢、卤素、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或三氟甲基。


4.根据权利要求1所述的吡咯类化合物、其代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、结晶或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1代表COOH；
R2代表氢或卤素；
R3和R4各自独立地代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
R5代表苯环，所述的苯环可任选地被一个或多个R9取代；
R9代表氢、卤素、氰基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基。


5.根据权利要求1所述的吡咯类化合物、其代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、结晶或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物优选自：
1-(3-(3-(4-甲基苯基)脲基)-4-((乙基)环己基氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，



1-(3-(3-(4-甲基苯基)脲基)-4-((乙基)环己基氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(4-甲基苯基)脲基)-4-((乙基)环己基氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，



1-(2-((乙基)环己基氨基)-5-(2-氰基-1H-吡咯基-1)苯基)-3-(4-甲基苯基)脲，



1-(3-(3-(4-氯苯基)脲基)-4-((乙基)环己基氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(3-三氟甲基苯基)脲基)-4-((乙基)环己基氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-4-((乙基)环己基氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)-4-((乙基)环己基氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(4-甲基苯基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(4-氟苯基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(4-氯苯基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(4-三氟甲基苯基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(2-氟-4-氯苯基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(3-三氟甲基苯基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)脲基)-4-(二异丁氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-氯-4-(二异丁氨基)-5-(3-(4-甲基苯基)脲基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-氯-4-(二异丁氨基)-5-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-氯-4-(二异丁氨基)-5-(3-(4-氟苯基)脲基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-氯-4-(二异丁氨基)-5-(3-(4-氯苯基)脲基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸，



1-(3-氯-4-(二异丁氨基)-5-(3-(4-溴苯基)脲基)苯基)-1H-...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖宜生，葛书山，邹毅，郑英博，王芳，徐强，郭文洁，钟海清，刘雯，
申请(专利权)人：中国药科大学，南京中澳转化医学研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32