由促组胺释放物与抑制性化合物构成的组合物制造技术

为了实现上述目的，本发明专利技术提供了一种由促组胺释放物与抑制性成分构成的组合物，其特征在于，所述促组胺释放物是选自水溶性无机盐、多元醇、聚维酮类聚合物、聚山梨酯类聚合物、泊洛沙姆类聚合物、聚乙二醇类聚合物、淀粉及其衍生物中与纤维素类衍生物的一种，各类促组胺释放物的具体定义见说明书；所述抑制性成分是选自根据说明书所定义的化合物中的一种或其药学上可接受的盐。本发明专利技术所提供的组合物能显著降低各促组胺释放物促进组胺释放的作用。

Composition of histamine releaser and inhibiting compound

【技术实现步骤摘要】
由促组胺释放物与抑制性化合物构成的组合物
本专利技术属于医药
，具体涉及一种由促组胺释放物与抑制性化合物所构成的组合物。
技术介绍
以甘露醇为代表的多元醇类化合物是固体制剂中常用的一类稀释剂，具有良好的安全性。然而，PeachellPT等人的研究(BrJRadiol.1998Jan；71(841):24-30.)证实高渗状态下的甘露醇可促进人肺肥大细胞(HLMC)与嗜碱性粒细胞内组胺的释放，因此在某些特殊情况下，HMLC或嗜碱性粒细胞内甘露醇等多元醇类化合物的过度蓄积形成高渗状态则可增长用药者因组胺释放而发生过敏反应的风险。PeachellPT等人的研究(BrJRadiol.1998Jan；71(841):24-30.)同时指出，高渗的本质是导致甘露醇在受试浓度下促进HLMC与嗜碱性粒细胞释放组胺的根本原因，而且有试验证实高渗盐水也能促进组胺的释放，比如FriedmanM,VidyasagarR,JosephN.Laryngoscope.2006Jun；116(6):878-82。聚维酮是固体制剂中常用的一种辅料，整体上具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由促组胺释放物与抑制性化合物构成的组合物，其特征在于，所述促组胺释放物是选自水溶性无机盐、多元醇、聚维酮类聚合物、聚山梨酯类聚合物、泊洛沙姆类聚合物、聚乙二醇类聚合物、淀粉及其衍生物与纤维素衍生物中的一种；所述抑制性化合物是选自如下所示化合物中的一种或其药学上可接受的盐：/n3-乙基5-甲基(4RS)-4-(2-氯苯基)-2-[[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙氧基]甲基]-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A1)，/n3-乙基5-甲基(4RS)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-[[2-[[2-(甲基氨基甲酰基)苄氧基]氨基]乙氧基]甲基...

【技术特征摘要】
20190522 CN 2019104280983;20190606 CN 2019104885451.一种由促组胺释放物与抑制性化合物构成的组合物，其特征在于，所述促组胺释放物是选自水溶性无机盐、多元醇、聚维酮类聚合物、聚山梨酯类聚合物、泊洛沙姆类聚合物、聚乙二醇类聚合物、淀粉及其衍生物与纤维素衍生物中的一种；所述抑制性化合物是选自如下所示化合物中的一种或其药学上可接受的盐：
3-乙基5-甲基(4RS)-4-(2-氯苯基)-2-[[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙氧基]甲基]-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A1)，
3-乙基5-甲基(4RS)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-[[2-[[2-(甲基氨基甲酰基)苄氧基]氨基]乙氧基]甲基]-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A2)，
3-乙基5-甲基2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A3)，
二乙基(4RS)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A4)，
二甲基(4RS)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A5)，
二甲基4-(2-氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A6)，
2-[[2-[[(4RS)-4-(2-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-2-基]甲氧基]乙基]氨基甲酰基]苯甲酸(化合物A7)，
乙基甲基4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A8)，
二甲基4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A9)，
二乙基4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A10)，
2-[苄基(甲基)氨基]乙基甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A11)，
双[2-[苄基(甲基)氨基]乙基]2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A12)，
二甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A13)，
二甲基2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A14)，
二甲基2,6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A15)，
2-甲氧基乙基1-甲基乙基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A16)，
双(1-甲基乙基)2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A17)，
双(2-甲氧基乙基)2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A18)，
乙基甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A19)，
二甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A20)，
二乙基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A21)，
乙基甲基(4RS)-4-(2,1,3-苯并呋咱-4-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A22)，
双(1-甲基乙基)(4RS)-4-(2,1,3-苯并呋咱-4-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A23)，
甲基1-甲基乙基4-(2,1,3-苯并呋咱-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A24)，
甲基2-(2-氯苯基)-2-(4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酸酯(化合物B1)，
(S)-乙基2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸酯(化合物B2)，
(R)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(化合物B3)，
5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓氯化物(化合物B4)，
5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B5)，
5-(2-氯苄基)噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓氯化物(化合物B6)，
5-(2-氯苄基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B7)，
甲基(2R)-(2-氯苯基)[(2S)-(2-氯苯基)[6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]乙酰基氧基]乙酸酯(化合物B8)，
(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酸(化合物B9)，
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺(化合物B10)，
甲基(2R)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧代-2,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸酯(化合物B11)，
(R)-5-((R)-1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶5-氧化物(化合物B12)，
甲基(S)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-苯基乙酸酯(化合物B13)，
(S)-5-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B14)，
(S)-5-(羧基(2-氯苯基)甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B15)，
(S)-5-(羧基(2-氯苯基)甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B16)，
5-(羧基(2-氯苯基)甲基)-4-羟基噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B17)，
5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-羟基噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B18)，
(R)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺(化合物B19)，
4-氯-3-(1-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)苯磺酸(化合物B20)，
(S)-5-((S)-1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶5-氧化物(化合物B21)，
甲基(S)-2-(2-氯苯基)-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸酯(化合物B22)，
乙基(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸酯(化合物B23)，
5-((5-(羧基(2-氯苯基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)(2-氯苯基)甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B24)，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[5-(1-甲基乙基)-2,3-二苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]庚酸(化合物C1)，
(3RS,5SR)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C2)，
(3R,5R)-7-[2,3-双(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C3)，
(3S,5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C4)，
(3R,5R)-7-[[(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酰基]氨基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C5)，
(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-2,6-二甲基-8-[[(2S)-2-甲基丁酰基]氧基]-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C6)，
(3RS,5RS,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物C7)，
1,1-二甲基乙基(3R,5S,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯(化合物C8)，
(3R,5S,6E)-7-[1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物C9)，
(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-[[(2-羟基-2-甲基丙基)磺酰基](甲基)氨基]-6-(1-甲基乙基)嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物C10)，
(3RS,5RS,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物C11)，
(3S,5R,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物C12)，
(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-[[[(E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶基-5-基]乙烯基]磺酰基](甲基)氨基]-6-(1-甲基乙基)嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物C13)，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-6-羟基-2-甲基-8-[[(2S)-2-甲基丁酰基]氧基]-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]庚酸(化合物C14)，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羟基-8-[[(2S,3R)3-羟基-2-甲基丁酰基]氧基]-2-甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]庚酸(化合物C15)，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羟基2-甲基-8-[[(2S)-2-甲基戊酰基]氧基]-1,2,6,7,8,8a六氢萘-1-基]庚酸(化合物C16)，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羟基-8-[[(2S,3S)3-羟基-2-甲基丁酰基]氧基]-2-甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]庚酸(化合物C17)，
(3R,5R)-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6,8-二羟基-2-甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C18)，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S)-6-羟基-2-甲基-1,2-二氢萘-1-基]庚酸(化合物C19)，
(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-二甲基丁酰基)氧基]-2,6-二甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C20)，
(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-二甲基丁酰基)氧基]-2,6-二甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸乙酯(化合物C21)，
(βR,δR)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸(化合物C22)，
(3R,5S,6E)-rel-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸(化合物C23)，
(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸(化合物C24)，
2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸(化合物D1)，
叔苯基(3R,5R)-7-(2-(4-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物D2)，
乙基(3R,5R)-7-(2-(4-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物D3)，
(R)-7-(2-(4-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基-3-氧代庚酸(化合物D4)
(R)-7-(2-(4-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3-羟基-5-氧代庚酸(化合物D5)，
(3R,5R)-7-(2-(2-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物D6)，
(3R,5R)-7-(2-(3-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物D7)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氯苯基)-4-((4-氯苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物D8)，
叔苯基(R,E)-7-(4-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3-羟基-5-氧代庚-6-烯酸酯(化合物D9)，
(S,E)-7-(4-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基-3-氧代庚-6-烯酸(化合物D10)
(3S,5S,E)-7-(4-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物D11)
乙基(3R,5S,E)-7-(4-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯(化合物D12)，
(3R,5S,E)-3,5-二羟基-7-(4-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)-6-苯基嘧啶-5-基)庚-6-烯酸(化合物D13)
(3R,5S)-5-((S)-8-氯-4-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基)-3,5-二羟基戊酸(化合物D14)，
(3R,5S,E)-7-(4-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物D15)，
甲基(3R,5S,E)-7-(4-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯(化合物D16)，
甲基(3S,5R,E)-7-(3-(4-氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯(化合物D17)，
(3R,5S,E)-7-(3-(4-氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物D18)
2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶1-氧化物(化合物D19)，
3-乙基5-甲基4-(2-氯苯基)-2-((2-甲酰氨基乙氧基)甲基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物D20)，
乙基4-(2-氯苯基)-2-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)-6-甲基-5-丙酰基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸酯(化合物D21)，
(2-((4-(2-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-L-天门冬氨酸(化合物D22)，
3-(2-氰基乙基)5-甲基4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物D23)，
3-乙基5-甲基4-(2-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物D24)，
6-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物E1)，
2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-5-(甲氧基羰基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物E2)，
2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸(化合物E3)，
二乙基4-(2-氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物E4)，
3-(1-苄基哌啶-3-基)5-甲基2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物E5)，
二甲基2,6-二甲基-4-(4-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：向飞，凌云，韦文团，何沐，
申请(专利权)人：黄泳华，
类型：发明
国别省市：广东;44