固相分数传感器用于评估目标药物样品的固相分数的用途和固相分数传感器制造技术

为了使用固相分数传感器(17)评估目标药物样品(4，10)的固相分数，固相分数传感器(17)具有第一导体元件(5)、第二导体元件(7)、操作空间(15)和能量源(13)，该能量源设置成借助于第一导体元件(5)和第二导体元件(7)在操作空间(15)中产生电场，该用途包括：将目标药物样品(4，10)定位在固相分数传感器(17)的操作空间(15)中，在目标药物样品(4，10)位于操作空间(15)中的情况下确定第一和第二导体元件(5，7)之间的电容，以及将确定的电容连同关于具有与目标药物样品(4，10)基本相同的介电特性的基准药物样品的组成和关于基准药物样品(4，10)的厚度的信息一起转换为目标药物样品(4，10)的固相分数。

Application of solid phase fraction sensor in the evaluation of solid phase fraction of target drug samples and solid phase fraction sensor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】固相分数传感器用于评估目标药物样品的固相分数的用途和固相分数传感器
本专利技术涉及使用固相分数传感器评估目标药物样品的固相分数，并且还涉及一种固相分数传感器。
技术介绍
固体的孔隙率对其机械性能具有极大影响，因此在包括制药、化学或食品行业的许多行业中具有重要意义。在制药中，中间体的孔隙率也影响最终固体剂型的孔隙率，而最终剂型的孔隙率影响其崩解和溶解行为。因此，中间体和最终剂型的孔隙率在药物产品的生物利用性中发挥重要作用。中间体孔隙率在经由辊压实的粉末混合物的干法制粒和压片中特别重要。在辊压实中，首先使用两个旋转辊将粉末混合物压制成带/带状物，然后将带研磨成颗粒。例如，US5,509,612A描述了一种用于将颗粒材料连续成形的辊压实设备。在辊压实期间使用太小的压紧力会导致易碎的颗粒和大量小颗粒，与输入的粉末混合物相比，仅流动性和防止分离得到有限的改善。另一方面，太大的压紧力会夺走粉末压缩性的大部分，并抑制进一步压制成片剂。了解带孔隙率可以很好地指示目标药物样品的粒度和片剂机械性能。在片剂中，孔隙率过高可能会导致片剂碎裂和破裂，而孔隙率过低可能会对药物物质从片剂中的释放产生负面影响。通常，通过离线分析来确定固态中间体和最终产品的孔隙率。当知道真实密度时，可以通过简单地测量重量和总体积来确定体积孔隙率。为了更准确地确定厚度不均匀的样品的体积，人们通常使用表面扫描激光共焦位移计。另一方面，比重瓶等技术可以在没有任何先验知识的情况下提供孔隙率和孔隙分布的绝对测量，但是人工成本较高。此外，一直在围绕制造药物产品及其中间体研究合适的过程分析技术(PAT)。特别地，其目的是在没有任何中断的情况下实现处理，使得上述离线分析通常是不合适的。在这种情况下，一些较早的提议考虑采用NIR光谱技术，这是一种对样品的化学和物理性质均敏感的通用PAT工具。然而，NIR提供了基于稍微有些不切实际的多元校准的间接的孔隙率测量，并且在孔隙率预测中隔离不希望有的化学和其它物理效应并不是一件容易的事。太赫兹光谱技术提供了更准确、更易于校准的替代方法，但对于制药行业而言还是相对较新的技术，需要进一步设计以实现为PAT工具。近来，已经提出了基于热成像的新颖的低成本测量作为辊压实期间带孔隙率分析的解决方案。然而，它仅适用于品质足够的带，并且需要仔细考虑环境影响。然而，所有上述技术仍然相当难以适应可用作过程分析技术的在线/联机自动测量。因此，本专利技术的一个目的是提出一种适合于在线/联机自动测量的技术或系统，其允许评估药物样品的性质，例如其孔隙率、密度等。
技术实现思路
根据本专利技术，通过如独立权利要求1的特征定义的固相分数传感器评估目标药物样品的固相分数的用途以及如独立权利要求19的特征定义的固相分数传感器来解决这一需求。优选实施例是从属权利要求的主题。特别地，在本专利技术的一方面，提出了一种固相分数传感器评估目标药物样品的固相分数的用途。该固相分数传感器包括第一导体元件、第二导体元件、操作空间和能量源，该能量源设置成借助于第一导体元件和第二导体元件在操作空间中产生电场。根据本专利技术的用途包括：将目标药物样品定位在固相分数传感器的操作空间中；确定在目标药物样品位于操作空间中时第一和第二导体元件之间的电容；以及将所确定的电容连同关于具有与目标药物样品基本相同的介电特性的基准药物样品的组成和关于基准药物样品的厚度的信息一起转换为目标药物样品的固相分数。因此，该用途可以包括将目标药物样品暴露于固相分数传感器的操作空间中的电场中，以确定在目标药物样品位于操作空间中时第一和第二导体元件之间的电容。关于基准药物样品的信息可以是或包括固相分数数据或关于其组成的任何其它数据。特别地，它包括基准药物样品的介电常数和基准药物样品的固相分数比。通常，介电常数(ε)或介电系数可以是在于介质中形成电场时遇到的电阻的量度。相对介电常数可以是电荷之间的电场相对于真空减小的因子。更具体地，ε可以描述在介质中生成一个单位的电通量所需的电荷量。因此，一定电荷在具有低ε的介质中生成的电通量将比在具有高ε的介质中生成的电通量多。因此，ε是材料抵抗电场能力的度量，而不是其允许电场的能力的度量。通常，ε以法拉/米(F/m)表示。这样的信息允许对目标药物样品的固相分数进行有效而准确的评估。由此，关于基准药物样品的组成和基准药物样品的厚度的信息包括成对的介电常数和相应的固相分数比。通过这样的对，可以有效地将介电常数与固相分数比互相关联。特别地，关于基准药物样品的组成和基准药物样品的厚度的信息优选是校准曲线。这样的校准曲线允许有效且可重复的评估。更具体地，通过提供多对介电常数和相应的固相分数比，特别是代表性的多对介电常数和相应的固相分数比，可以在比较宽的范围内——例如，在0％至100％的完整范围内——确定固相分数。因此，多个这样的对或校准曲线允许覆盖整个范围，特别是在涉及非线性校准曲线或者非线性的介电常数与固相分数的关系分布的情况下。目标药物样品尤其可以是药物、药物物质、其组分或者在药物物质或药品的制造过程中涉及的中间物质。此外，它可以是仅包含一种或多种赋形剂和/或其它辅助成分例如安慰剂样品的制剂。如本文所用的术语“药物”可涉及治疗活性剂，通常也称为活性药物成分(API)，并且涉及多种此类治疗活性物质的组合。该术语还涵盖需要以液体形式施用于患者的诊断剂或成像剂，例如造影剂(例如MRI造影剂)、示踪剂(例如PET示踪剂)和激素。如本文所用的术语“药物物质”可以涉及以适于向患者施用的形式配制或重构的如上定义的药物。例如，除了药物之外，药物物质还可以包括赋形剂和/或其它辅助配料。如本文所用的术语“药物产品”可以涉及包含药物物质或多种药物物质的最终成品。特别地，药物产品可以是具有适当剂量和/或适合施用的形式的药物物质的即用产品。例如，药物产品可以包括诸如预填充注射器等的施用装置。基准药物样品特别是可以类似于目标药物样品，其中，除了基本相同的介电特性之外，样品还可以具有相同的API和/或基本相同的化学性质和/或基本相同的组成。利用根据本专利技术的固相分数传感器，可以测量由目标药物样品的存在引起的固相分数传感器的电容变化。对固相分数传感器的几何形状、目标药物样品的几何形状和电容变化的了解可用于提取目标药物样品的介电常数的实部。通过将测定的介电常数与关于基准药物样品的组成的信息进行比较，可以相对于目标药物样品的固相分数校准测定的介电常数，从而允许将当前的介电传感器用作固相分数传感器。这样，可以在比较宽的值范围内确定目标药物样品的固相分数的实际值。与现有技术方法相比，这种设置或使用具有明显的实践优势，即：它既适用于离线/旁线测量，又适用于在线测量；不需要与目标药物样品电接触；并且可达到大约小于3％的绝对固相分数偏差的灵敏度。另外，可能的读出时间可以小于10ms，这对于所需的在线应用而言足够快。对于药物中间体和产品(例如带和片剂)，当前的固相分数传感器的使用可以在50％至100％固相分数之间的目标关注范围内显示出良好的线性。此外本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种固相分数传感器(17)用于评估目标药物样品(4，10)的固相分数的用途，其中，所述固相分数传感器(17)具有第一导体元件(5)、第二导体元件(7)、操作空间(15)和能量源(13)，所述能量源设置成借助于所述第一导体元件(5)和所述第二导体元件(7)在所述操作空间(15)中产生电场，所述用途包括/n将所述目标药物样品(4，10)定位在所述固相分数传感器(17)的所述操作空间(15)中，/n在所述目标药物样品(4，10)位于所述操作空间(15)中的情况下确定所述第一导体元件(5)和第二导体元件(7)之间的电容，以及/n将所确定的电容连同关于具有与所述目标药物样品(4，10)基本相同的介电特性的基准药物样品的组成和关于所述基准药物样品(4，10)的厚度的信息一起转换为所述目标药物样品(4，10)的固相分数，/n其中，关于所述基准药物样品的组成的信息包括所述基准药物样品的成对的介电常数和相应的固相分数比。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170921 EP 17192404.61.一种固相分数传感器(17)用于评估目标药物样品(4，10)的固相分数的用途，其中，所述固相分数传感器(17)具有第一导体元件(5)、第二导体元件(7)、操作空间(15)和能量源(13)，所述能量源设置成借助于所述第一导体元件(5)和所述第二导体元件(7)在所述操作空间(15)中产生电场，所述用途包括
将所述目标药物样品(4，10)定位在所述固相分数传感器(17)的所述操作空间(15)中，
在所述目标药物样品(4，10)位于所述操作空间(15)中的情况下确定所述第一导体元件(5)和第二导体元件(7)之间的电容，以及
将所确定的电容连同关于具有与所述目标药物样品(4，10)基本相同的介电特性的基准药物样品的组成和关于所述基准药物样品(4，10)的厚度的信息一起转换为所述目标药物样品(4，10)的固相分数，
其中，关于所述基准药物样品的组成的信息包括所述基准药物样品的成对的介电常数和相应的固相分数比。


2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述目标药物样品(4，10)是有界限的。


3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述目标药物样品(4，10)是无界限的。


4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，包括调节所述操作空间(15)中的电场的强度。


5.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，关于所述基准药物样品的组成和所述基准药物样品的厚度的信息是校准曲线。


6.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述电容是通过电容-数字转换确定的。


7.根据权利要求6所述的用途，其中，应用∑-Δ调制来确定所述电容。


8.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，使用电荷平衡电路来测量所述电容。


9.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中，测量放电时间并且通过使用测定的放电时间来确定所述电容。


10.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，使所述第一导体元件(5)和所述第二导体元件(7)中的至少一者移位以调节所述操作空间(15)。


11.根据前述权利要求中任一项所述的用途，包括测量位于所述操作空间(15)中的所述目标药物样品(4，10)的厚度。


12.根据前述权利要求中任一项所述的用途，包括
将所述目标药物样品(4，10)定位在所述固相分数传感器或又一固相分数传感器的又一操作空间中，所述又一固相分数传感器具有又一第一导体元件、又一第二导体元件，其中所述又一操作空间和又一能量源设置成借助于所述又一第一导体元件和所述又一第二导体元件在所述又一操作空间中产生电场，
确定位于所述又一操作空间中的目标药物样品的又一电容，
将确定的又一电容连同关于所述基准药物样品的组成和所述基准药物样品的厚度的信息转换为所述目标药物样品的又一固相分数，以及
确定所述目标药物样品的固相分数和所述目标药物样品(4，10)的所述又一固相分数的固相分数分布。


13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述操作空间(15)和所述又一操作空间彼此相邻地定位，使得当确定所述目标药物样品(4，10)的电容和所述又一电容时涉及所述目标药物样品(4，10)的不同部分。


14.根据权利要求12或13所述的用途，其中，所述操作空间(15)和所述又一操作空间彼此分开地定位，使得当确定所述目标药物样品(4，10)的电容和所述又一电容时，所述目标药物样品(4，10)布置在所述操作空间(15)和所述又一操作空间中。


15.根据前述权利要求中任一项所述的用途，包括
将所述目标药物样品定位在基准固相分数传感器的基准操作空间中，所述基准固相分数传感器具有基准第一导体元件、基准第二导体元件、所述基准操作空间和基准能量源，所述基准能量源设置成借助于所述基准第一导体元件和所述基准第二导体元件在所述基准操作空间中产生电场；
确定位于所述基准操作空间中的目标药物样品的基准电容；
将所确定的基准电容连同关于所述基准药物样品的组成和所述基准药物样品的厚度的信息一起转换为所述目标药物样品的基准固相分数；
以及将所述目标药物样品的固相分数与处于固态的所述目标药物样品的基准固相分数进行比较。


16.根据前述权利要求中任一项所述的用途，包括测量所述第一导体元件(5)和第二导体元件(7)之间的距离。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·锡比克，P·查勒斯，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH