【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】BAX活化的用于诱导细胞死亡的小分子致敏联邦政府资助的研究或开发本专利技术是在国立卫生研究院授予的批准号NIH1R35，CA197583的政府支持下完成的。政府拥有专利技术的某些权利。
本申请提供了含有式I、式II或式III的化合物的组合物，以及含有包括式IV部分的化合物的组合物，其可用于致敏和/或活化BAX的促凋亡活性。还描述了治疗与BAX相关的疾病(例如，癌症)的方法以及鉴定致敏和/或活化BAX多肽的促凋亡活性的化合物的方法。
技术介绍
BAX是由9个α-螺旋组成的21kDa球状蛋白，并且作为BCL-2家族调控的线粒体凋亡途径的关键效应物起作用。α5/α6发夹形成蛋白质的疏水核心，α-螺旋1和α-螺旋6的并置产生配体相互作用表面，该表面调节BAX活化的起始，并且在蛋白质的相对面，自身抑制的α9螺旋存在于由α-螺旋2、α-螺旋3和α-螺旋4的部分组成的疏水沟中(参见例如，Suzukietal,Cell,200,103:645-654)。BAX是一种可以从细胞溶质单体转化为致死的线粒体寡聚体的凋亡调节因子。<...
【技术保护点】
1.一种组合物，包含式I的化合物或其药学上可接受的盐/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170314 US 62/471,1741.一种组合物，包含式I的化合物或其药学上可接受的盐
和一种或多种药学上可接受的载体，其中：
L1选自由键、C1-3亚烷基、-O-、-O(C1-3亚烷基)-、C1-3氰基亚烷基、-S-、-SO2-、-S(C1-3亚烷基)-和-C(O)-组成的组；
R1选自由卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、NH2、CN、苯基、5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基组成的组，其中，所述苯基、5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基各自任选地被1个、2个或3个独立选择的RA基团取代；
R2选自由H、卤素、OH、CN、C1-3烷基和C(O)OC1-3烷基组成的组；
R3选自由H、卤素、OH、NH2、C(O)C1-3烷基和C(S)C1-3烷基组成的组；
R4选自由H、卤素、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和O(C1-3氰烷基)组成的组；
R5选自由H、卤素、OH、NH2和C(O)C1-3烷基组成的组；
R6选自由H、卤素、OH、CN、C1-3烷基和C(O)OC1-3烷基组成的组；
每个RA独立地选自由OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C(O)OH、C(O)C1-3烷基和C(O)N(C1-3烷基)2组成的组，其中，所述C1-3烷基任选地被NH2取代。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，L1选自由键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH(CN)-、-S-、-SO2-、-SCH2-和-C(O)-组成的组。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，L1是-O-、-CH2-或-OCH2-。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中，R1选自由Cl、CH3、CF3、NH2、CN、苯基、5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基组成的组，其中，所述苯基、5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基各自任选地被1个或2个独立选择的RA基团取代。
5.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中，R1选自由Cl、CH3、CF3、NH2、CN、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、恶唑基、吡唑基、1,2,4-噻二唑基、哌啶基、吗啉基和4,5-二氢噻唑基组成的组，其中，所述苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、恶唑基、吡唑基、1,2,4-噻二唑基、哌啶基、吗啉基和4,5-二氢噻唑基各自任选地被1个或2个独立选择的RA基团取代。
6.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中，每个RA独立地选自由OH、NH2、CN、CH3、CH2OH、CH2CH2NH2、C(O)OH、C(O)CH3和C(O)N(CH3)2组成的组。
7.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中，R1是苯基，任选地被1个或2个独立选择的RA基团取代。
8.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中，R1是苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基、4-氨基苯基、4-羧基苯基或4-羟甲基苯基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中，R2选自由H、Cl、CN、CH3和C(O)OCH3组成的组。
10.如权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中，R2是H或CH3。
11.如权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中，R3选自由H、F、Cl、NH2、C(O)CH3和C(S)CH3组成的组。
12.如权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中，R3为H。
13.如权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中，R4选自由H、Cl、NH2、CN、CH3、CF3和OCH3CN组成的组。
14.如权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中，R4是H或OH。
15.如权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中，R5选自由H、F、Cl、NH2和C(O)CH3组成的组。
16.如权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中，R5是H或NH2。
17.如权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中，R6选自由H、Cl、CN、CH3和C(O)OCH3组成的组。
18.如权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中，R6为H。
19.如权利要求1所述的组合物，其中，式I的化合物选自由以下或其药学上可接受的盐组成的组：
20.如权利要求1所述的组合物，其中，所述式I的化合物是：
或其药学上可接受的盐。
21.一种组合物，包含式II的化合物或其药学上可接受的盐
和一种或多种药学上可接受的载体，其中：
X1是NH或S；
X2是C或N；
L1选自由键、-C(O)-、-C(O)O-和-SO2-组成的组；
R1选自由C1-3烷基、NH2、二(C1-3烷基)氨基和5-6元杂环烷基组成的组；
R2选自由H、卤素、C1-3烷基和C(O)OC1-3烷基组成的组；
R3选自由H、C1-3烷基和5-6元杂芳基组成的组；或者当X2为N时，R3不存在；以及
R4选自由H和C1-3烷基组成的组。
22.如权利要求21所述的组合物，其中，X1为NH。
23.如权利要求21所述的组合物，其中，X1是S。
24.如权利要求21至23中任一项所述的组合物，其中，X2为C。
25.如权利要求21至23中任一项所述的组合物，其中，X2为N。
26.如权利要求21至25中任一项所述的组合物，其中，R1选自由CH3、CH2CH3、NH2、N(CH2CH3)2、哌啶基和二氢噻吩-3(2H)-酮基组成的组。
27.如权利要求21至25中任一项所述的组合物，其中，-L1-R1形成选自由以下组成的组的基团：NH2、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)N(CH2CH3)2、SO2-哌啶基和二氢噻吩-3(2H)-酮基。
28.如权利要求21至27中任一项所述的组合物，其中，R2选自由H、Cl、CH3和C(O)OCH3组成的组。
29.如权利要求21至28中任一项所述的组合物，其中，R3选自由H、CH3、CH2CH3和噻吩基组成的组。
30.如权利要求21至29中任一项所述的组合物，其中，R4选自由H和C1-3烷基组成的组。
31.如权利要求21所述的组合物，其中，所述式II的化合物选自由以下或其药学上可接受的盐组成的组：
32.一种组合物，包含式III的化合物或其药学上可接受的盐
和一种或多种药学上可接受的载体，其中：
指单键或双键；
环A与环B形成稠合环，环A选自由5-6元环烷基、5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基组成的组，其中，环A任选地被1个、2个或3个独立选择的RA基团取代；
R1选自由H、C(O)OC1-3烷基、OC(O)C1-3烷基、C(S)NH2和＝N-OH组成的组；
R1a为H；或当R1a所连接的碳原子形成双键时，R1a不存在；
R2选自由H和卤素组成的组；
R2a为H；或当R2a所连接的碳原子形成双键时，R2a不存在；
R3选自由H、卤素、C1-3烷基、C1-3羟烷基、NHC(O)C1-3烷基和(C1-3亚烷基)NHC1-3烷基组成的组；
R3a为C1-3烷基；或当R3a所连接的碳原子形成双键时，R3a不存在；
R4选自由H和C1-3烷基组成的组；
R4a为H；或当R4a所连接的碳原子形成双键时，R4a不存在；以及
每个RA独立地选自由＝O、＝S、CN、C1-3烷基、C1-3羟烷基、S(C1-3烷基)和C(O)OH组成的组。
33.如权利要求32所述的化合物，其中，环A是5-6元杂芳基，其任选地被1个、2个或3个独立选择的RA基团取代。
34.如权利要求32所述的化合物，其中，环A为5-6元杂环烷基，其任选地被1个、2个或3个独立选择的RA基团取代。
35.如权利要求32至34中任一项所述的化合物，其中，每个RA独立...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·D·瓦伦斯基，J·普里茨，F·沃切特，
申请(专利权)人：丹娜法伯癌症研究所，
类型：发明
国别省市：美国;US
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