【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗具有非典型BRAF突变的癌症的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年5月16日提交的美国临时专利申请号62/506,995的权益，其全部内容通过引用并入本文。公开领域本公开涉及使用一种或多种抗癌剂治疗或缓解具有非典型基因突变的癌症的影响的方法、试剂盒和药物组合物。通过参考并入序列表本申请包含对氨基酸和/或核酸序列的参考，所述氨基酸和/或核酸序列已经同时提交为序列表文本文件“2391211.txt”，文件大小为246KB，于2018年5月15日创建。根据37C.F.R.§1.52(e)(5)，上述序列表通过引用全文并入本文。专利技术背景丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)或RAS/RAF/MEK/ERK信号传导负责涉及控制增殖、分化和细胞凋亡的几种细胞信号传导途径。发现MAPK细胞信号传导途径在人类癌症中被破坏，通常是由于KRAS、NRAS或BRAF基因的活化突变。已经开发出选择性BRAF抑制剂，例如维罗非尼(vemurafenib)和达拉非尼(dabrafenib)，以靶向BRAF突变肿瘤。例如，维罗非尼被批准用于具有BRAFV600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤，并且对BRAFV600E突变的检测已成为预测对维罗非尼、达拉非尼和曲美替尼(trametinib)治疗有应答的护理标准。尽管V600E突变是在许多肿瘤类型中观察到的最常见的BRAF突变，但是CatologofSomaticMutationsinCancer(COSMIC)数据库已经报道了BRAF基因的外...
【技术保护点】
1.用于在携带非V600E/K BRAF突变的受试者中治疗或缓解癌症的影响的方法，该方法包括向受试者施用有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170516 US 62/506,9951.用于在携带非V600E/KBRAF突变的受试者中治疗或缓解癌症的影响的方法，该方法包括向受试者施用有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中ERK抑制剂选自BVD-523、SCH-722984(Merck&Co.)、SCH-772984(Merck&Co.)、SCH-900353(MK-8353)(Merck&Co.)、LY3214996(Lilly)、AEZS-140(AeternaZentaris)、AEZS-131(AeternaZentaris)、AEZS-136(AeternaZentaris)、LTT-462(Novartis)、RG-7842(Genentech)、CC-90003(Celgene)、KIN-4050(Kinentia)及其组合。
3.根据权利要求1的方法，其中ERK抑制剂是BVD-523。
4.根据权利要求1的方法，其中非V600E/KBRAF突变是激酶活化的突变、激酶受损的突变或激酶未知的突变及其组合。
5.根据权利要求4的方法，其中激酶活化的突变选自R462I、I463S、G464E、G464R、G464V、G466A、G469A、N581S、E586K、F595L、L597Q、L597R、L597S、L597V、A598V、T599E、V600R、K601E、S602D、A728V及其组合。
6.根据权利要求4的方法，其中激酶受损的突变选自G466E、G466R、G466V、Y472C、K483M、D594A、D594E、D594G、D594H、D594N、D594V、G596R、T599A、S602A及其组合。
7.根据权利要求4的方法，其中激酶未知的突变选自T440I、S467L、G469E、G469R、G469S、G469V、L584F、L588F、V600_K601delinsE、S605I、Q609L、E611Q及其组合。
8.根据权利要求1的方法，其中非V600E/KBRAF突变选自D594、G469、K601E、L597、T599重复、L485W、F247L、G466V、BRAF融合、BRAF-AGAP3重排、BRAF外显子15剪接变体及其组合。
9.根据权利要求1的方法，其中受试者是哺乳动物。
10.根据权利要求9的方法，其中哺乳动物选自人、灵长类动物、农场动物和家养动物。
11.根据权利要求9的方法，其中哺乳动物是人。
12.根据权利要求1的方法，其中癌症是实体瘤癌症或血液癌症。
13.根据权利要求1的方法，其中癌症选自胶质母细胞瘤、黑素瘤、胆管癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、阴道癌、血管肉瘤、非小细胞肺癌、阑尾癌、鳞状细胞癌、唾液管癌、腺样囊性癌、小肠癌和胆囊癌。
14.根据权利要求13的方法，其中癌症选自小肠癌、非小细胞肺癌、胆囊癌和鳞状细胞癌。
15.根据权利要求1的方法，其进一步包括向受试者施用选自MEK抑制剂、RAF抑制剂、HDAC抑制剂及其组合的至少一种另外的治疗剂。
16.根据权利要求15的方法，其中MEK抑制剂选自炭疽毒素、蒽醌(GoldenBiotechnology)、ARRY-142886(6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺)(ArrayBioPharma)、ARRY-438162(ArrayBioPharma)、贝美替尼(MEK162，ARRY-1662)、AS-1940477(Astellas)、AS-703988(MerckKGaA)、bentamapimod(MerckKGaA)、BI-847325(BoehringerIngelheim)、E-6201(Eisai)、GDC-0623(Hoffmann-LaRoche)、GDC-0973(考比替尼)(Hoffmann-LaRoche)、L783277(Merck)、炭疽毒素的致死因子部分、MEK162(ArrayBioPharma)、PD098059(2-(2'-氨基-3'-甲氧苯基)-氧萘-4-酮)(Pfizer)、PD184352(CI-1040)(Pfizer)、PD-0325901(Pfizer)、PD318088(Pfizer)、PD334581(Pfizer)、6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-喹啉-3-甲腈、4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯基氨基]-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-3-甲腈、pimasertib(SantheraPharmaceuticals)、RDEA119(ArdeaBiosciences/Bayer)、瑞美替尼(AstraZeneca)、RG422(ChugaiPharmaceuticalCo.)、R0092210(Roche)、R04987655(Hoffmann-LaRoche)、R05126766(Hoffmann-LaRoche)、司美替尼(AZD6244)(AstraZeneca)、SL327(Sigma)、TAK-733(Takeda)、曲美替尼(JapanTobacco)、U0126(1,4-二氨基-2,3-二氰基-1,4-双(2-氨基苯硫基)丁二烯)(Sigma)、WX-554(Wilex)、YopJ多肽(Mittal等人，2010)、其药学上可接受的盐及其组合。
17.根据权利要求15的方法，其中RAF抑制剂选自AAL881(Novartis)、AB-024(AmbitBiosciences)、ARQ-736(ArQule)、ARQ-761(ArQule)、AZ628(AxonMedchemBV)、BAY43-9006索拉非尼、BeiGene-283(BeiGene)、BUB-024(MLN2480)(Sunesis&Takeda)、b-raf抑制剂(Sareum)、BRAF激酶抑制剂(SelexagenTherapeutics)、BRAFsiRNA313(tacaccagcaagctagatgca)和523(cctatcgttagagtcttcctg)(Liu等人，2007)、CHIR-265(Novartis)、CTT239065(InstituteofCancerResearch)、达拉非尼(GSK2118436)、DP-4978(DecipheraPharmaceuticals)、HM-95573(Hanmi)、GDC-0879(Genentech)、GW-5074(SigmaAldrich)、ISIS5132(Novartis)、L779450(Merck)、LBT613(Novartis)、LXH254(Novartis)、LErafAON(NeoPharm,Inc.)、LGX-818(Novartis)、帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)、PLX3202(Plexxikon)、PLX4720(Plexxikon)、PLX5568(Plexxikon)、PLX3603(DaiichiSankyo)、PLX8394(DaiichiSankyo)、RAF-265(Novartis)、RAF-365(Novartis)、REDX0535(RedXPharmaPlc)、瑞戈非尼(BayerHealthcarePharmaceuticals,Inc.)、RO5126766(Hoffmann-LaRoche)、SB-590885(GlaxoSmithKline)、SB699393(GlaxoSmithKline)、索拉非尼(OnyxPharmaceuticals)、TAK632(Takeda)、TL-241(Teligene)、维拉非尼(RG7204或PLX4032)(DaiichiSankyo)、XL-281(Exelixis)、ZM-336372(AstraZeneca)、其药学上可接受的盐及其组合。
18.根据权利要求15的方法，其中HDAC抑制剂选自艾贝司他(PCI-24781)、吉诺司他、恩替司他、扶林司他、CI-994、CUDC-101、恩替司他、BML-210、M344、NVP-LAQ824、帕比司他、Pracinosat(SB939)、Mocetinostat、Resminostat、罗米地辛、贝利诺司他、其药学上可接受的盐及其组合。
19.根据权利要求1的方法，其进一步包括向受试者施用选自抗体、抗体片段、抗体缀合物、细胞毒性剂、毒素、放射性核素、免疫调控剂、光活化治疗剂、放射增敏剂、激素、抗血管生成剂及其组合的至少一种另外的治疗剂。
20.根据权利要求19的方法，其中抗体、其片段或其缀合物选自利妥昔单抗(Rituxan)、布伦妥昔单抗维多汀(Adcetriz)、阿多曲妥珠单抗艾坦肽(Kadcyla)、西妥昔单抗(Erbitux)、贝伐单抗(Avastin)、替伊莫单抗(Zevalin)、维多珠单抗(Entyvio)、伊匹单抗(Yervoy)、纳武单抗(Opdivo)、派姆单抗(Keytruda)、阿伦单抗、阿特朱单抗(Tecentriq)、阿维鲁单抗(Bavencio)、德鲁瓦单抗(Imfinzi)、B-701、奥法木单抗、阿托珠单抗(Gazyva)、帕尼单抗、plozalizumab、BI-754091、OREG-103、COM-701、BI-754111及其组合。
21.根据权利要求19的方法，其中细胞毒性剂选自环磷酰胺、甲氯乙胺、尿嘧啶氮芥、美法仑、苯丁酸甲氯乙胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲霉素、白消安、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、沙铂、三硝酸四铂、阿霉素、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌、甲氨蝶呤、培美曲塞、6-巯基嘌呤、达卡巴嗪、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、阿拉伯糖胞嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、地西他滨、长春花生物碱、紫杉醇(Taxol)、多西他赛(Taxotere)、依沙贝比隆(Ixempra)、放线菌素、蒽环类、缬沙星、表柔比星、博来霉素、普卡霉素、丝裂霉素、其药学上可接受的盐、前药及其组合。
22.根据权利要求19的方法，其中毒素是白喉毒素或其部分。
23.根据权利要求19的方法，其中放射性核素选自I-125、At-211、Lu-177、Cu-67、I-131、Sm-153、Re-186、P-32、Re-188、In-114m、Y-90及其组合。
24.根据权利要求19的方法，其中免疫调控剂选自粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、LAG-3、IMP-321、JCAR-014、ASLAN-002(BMS-777607)、干扰素、咪喹莫特和来自细菌的细胞膜组分、IL-2、IL-7、IL-12、CCL3、CCL26、CXCL7、合成的胞嘧啶磷酸鸟苷(CpG)、免疫检查点抑制剂及其组合。
25.根据权利要求19的方法，其中放射增敏剂选自米索硝唑、甲硝唑、替拉帕明、反式丁香酸钠及其组合。
26.根据权利要求19的方法、其中激素选自前列腺素、白三烯、前列环素、血栓烷、淀粉纤维素、抗苗勒管激素、脂联素、促肾上腺皮质激素、血管紧张素原、血管紧张素、血管加压素、心房肽、脑钠尿肽、降血钙素、胆囊收缩素、促肾上腺皮质激素释放激素、脑啡肽、内皮素、促红细胞生成素、促卵泡激素、甘丙肽、胃泌素、生长激素释放肽、胰高血糖素、促性腺激素释放激素、生长激素释放激素、人绒毛膜促性腺激素、人胎盘促泌素、生长激素、抑制素、胰岛素、生长调节素、瘦素、促脂素、促黄体生成素、黑素细胞刺激激素、胃动素、食欲素、催产素、胰多肽、甲状旁腺激素、催乳素、催乳素释放激素、松弛素、肾素、分泌素、生长抑素、血小板生成素、促甲状腺激素、睾丸酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮、二氢睾丸酮、醛固酮、雌二醇、雌酮、雌三醇、皮质醇、孕酮、骨化三醇、骨化二醇、他莫昔芬(Nolvadex)、阿那曲唑(Arimidex)、来曲唑(Femara)、氟司韦特(Faslodex)及其组合。
27.根据权利要求19的方法、其中抗血管生成剂选自2-甲氧基雌二醇、血管抑制素、贝伐单抗、软骨衍生的血管生成抑制因子、内皮抑素、IFN-α、IL-12、伊曲康唑、利诺米特、血小板因子4、催乳素、SU5416、苏拉明、他克莫尼、替加仑、四硫代钼酸盐、沙利度胺、血小板反应蛋白、血小板反应蛋白、TNP-470、齐夫-阿柏西普、其药学上可接受的盐、前药及其组合。
28.根据权利要求19的方法，其中另外的治疗剂是PI3K/Akt途径的抑制剂。
29.根据权利要求28的方法、其中PI3K/Akt途径的抑制剂选自A-674563(CAS#552325-73-2)、AGL2263、AMG-319(Amgen,ThousandOaks,CA)、AS-041164(5-苯并[1,3]二恶唑-5-基亚甲基-噻唑烷-2,4-二酮)、AS-604850(5-(2,2-二氟-苯并[1,3]二恶唑-5-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮)、AS-605240(5-喹喔啉-6-亚甲基-1,3-噻唑烷-2,4-二酮)、AT7867(CAS#857531-00-1)、苯并咪唑系列，Genentech(RocheHoldingsInc.,SouthSanFrancisco,CA)、BML-257(CAS#32387-96-5)、BVD-723、CAL-120(GileadSciences,FosterCity,CA)、CAL-129(GileadSciences)、CAL-130(GileadSciences)、CAL-253(GileadSciences)、CAL-263(GileadSciences)、CAS#612847-09-3、CAS#681281-88-9、CAS#75747-14-7、CAS#925681-41-0、CAS#98510-80-6、CCT128930(CAS#885499-61-6)、CH5132799(CAS#1007207-67-1)、CHR-4432(ChromaTherapeutics,Ltd.,Abingdon,UK)、FPA124(CAS#902779-59-3)、GS-1101(CAL-101)(GileadSciences)、GSK690693(CAS#937174-76-0)、H-89(CAS#127243-85-0)、Honokiol、IC87114(GileadScience)、IPI-145(IntellikineInc.)、KAR-4139(KarusTherapeutics,Chilworth,UK)、KAR-4141(KarusTherapeutics)、KIN-1(KarusTherapeutics)、KT5720(CAS#108068-98-0)、米替福新、MK-2206二盐酸化物(CAS#1032350-13-2)、ML-9(CAS#105637-50-1)、盐酸纳曲通、OXY-111A(NormOxysInc.,Brighton,MA)、perifosine、PHT-427(CAS#1191951-57-1)、PI3激酶δ抑制剂，MerckKGaA(Merck&Co.,WhitehouseStation,NJ)、PI3激酶δ抑制剂，Genentech(RocheHoldingsInc.)、PI3激酶δ抑制剂，Incozen(IncozenTherapeutics,Pvt.Ltd.,Hydrabad,India)、PI3激酶δ抑制剂2，Incozen(IncozenTherapeutics)、PI3激酶抑制剂，Roche-4(RocheHoldingsInc.)、PI3激酶抑制剂，Roche(RocheHoldingsInc.)、PI3激酶抑制剂，Roche-5(RocheHoldingsInc.)、PI3-α/δ抑制剂，PathwayTherapeutics(PathwayTherapeuticsLtd.,SouthSanFrancisco,CA)、PI3-δ抑制剂，Cellzome(CellzomeAG,Heidelberg,Germany)、PI3-δ抑制剂，Intellikine(IntellikineInc.,LaJolla,CA)、PI3-δ抑制剂，PathwayTherapeutics-1(PathwayTherapeuticsLtd.)、PI3-δ抑制剂，PathwayTherapeutics-2(PathwayTherapeuticsLtd.)、PI3-δ/γ抑制剂，Cellzome(CellzomeAG)、PI3-δ/γ抑制剂，Cellzome(CellzomeAG)、PI3-δ/γ抑制剂，Intellikine(IntellikineInc.)、PI3-δ/γ抑制剂，Intellikine(IntellikineInc.)、PI3-δ/γ抑制剂，PathwayTherapeutics(PathwayTherapeuticsLtd.)、PI3-δ/γ抑制剂，PathwayTherapeutics(PathwayTherapeuticsLtd.)、PI3-γ抑制剂，Evotec(Evotec)、PI3-γ抑制剂，Cellzome(CellzomeAG)、PI3-γ抑制剂，PathwayTherapeutics(PathwayTherapeuticsLtd.)、PI3Kδ/γ抑制剂，Intellikine-1(IntellikineInc.)、PI3Kδ/γ抑制剂，Intellikine-1(IntellikineInc.)、pictilisib(RocheHoldingsInc.)、PIK-90(CAS#677338-12-4)、SC-103980(Pfizer,NewYork,NY)、SF-1126(SemaforePharmaceuticals,Indianapolis,IN)、SH-5、SH-6、四氢姜黄素、TG100-115(TargegenInc.,SanDiego,CA)、曲西瑞宾、X-339(Xcovery,WestPalmBeach,FL)、XL-499(Evotech,Hamburg,Germany)、其药学上可接受的盐及其组合。
30.用于在受试者中治疗或缓解癌症的影响的方法，包括：
(a)鉴定携带非V600E/KBRAF突变的患有癌症的受试者；和
(b)对受试者施用有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求30的方法，其中ERK抑制剂选自BVD-523、SCH-722984(Merck&Co.)、SCH-772984(Merck&Co.)、SCH-900353(MK-8353)(Merck&Co.)、LY3214996(Lilly)、AEZS-140(AeternaZentaris)、AEZS-131(AeternaZentaris)、AEZS-136(AeternaZentaris)、LTT-462(Novartis)、RG-7842(Genentech)、CC-90003(Celgene)、KIN-4050(Kinentia)及其组合。
32.根据权利要求30的方法，其中ERK抑制剂是BVD-523。
33.根据权利要求30的方法，其中非V600E/KBRAF突变是激酶活化的突变、激酶受损的突变或激酶未知的突变及其组合。
34.根据权利要求33的方法，其中激酶活化的突变选自R462I、I463S、G464E、G464R、G464V、G466A、G469A、N581S、E586K、F595L、L597Q、L597R、L597S、L597V、A598V、T599E、V600R、K601E、S602D、A728V及其组合。
35.根据权利要求33的方法，其中激酶受损的突变选自G466E、G466R、G466V、Y472C、K483M、D594A、D594E、D594G、D594H、D594N、D594V、G596R、T599A、S602A及其组合。
36.根据权利要求33的方法，其中激酶未知的突变选自T440I、S467L、G469E、G469R、G469S、G469V、L584F、L588F、V600_K601delinsE、S605I、Q609L、E611Q及其组合。
37.根据权利要求30的方法，其中受试者是哺乳动物。
38.根据权利要求37的方法，其中哺乳动物选自人、灵长类动物、农场动物和家养动物。
39.根据权利要求37的方法，其中哺乳动物是人。
40.根据权利要求30的方法，其中癌症是实体瘤癌症或血液癌症。
41.根据权利要求30的方法，其中癌症选自胶质母细胞瘤、黑素瘤、胆管癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、阴道癌、血管肉瘤、非小细胞肺癌、阑尾癌、鳞状细胞癌、唾液管癌、腺样囊性癌、小肠癌和胆囊癌。
42.根据权利要求41的方法，其中癌症选自小肠癌、非小细胞肺癌、胆囊癌和鳞状细胞癌。
43.根据权利要求30的方法，其中步骤(a)包括：
(i)从受试者获得生物样品；和
(ii)筛选样品以确定受试者是否具有非V600E/KBRAF突变。
44.根据权利要求30的方法，其进一步包括向受试者施用选自MEK抑制剂、RAF抑制剂、HDAC抑制剂及其组合的至少一种另外的治疗剂。
45.根据权利要求44的方法，其中MEK抑制剂选自炭疽毒素、蒽醌(GoldenBiotechnology)、ARRY-142886(6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺)(ArrayBioPharma)、ARRY-438162(ArrayBioPharma)贝美替尼(MEK162，ARRY-1662)、AS-1940477(Astellas)、AS-703988(MerckKGaA)、bentamapimod(MerckKGaA)、BI-847325(BoehringerIngelheim)、E-6201(Eisai)、GDC-0623(Hoffmann-LaRoche)、GDC-0973(考比替尼)(Hoffmann-LaRoche)、L783277(Merck)、炭疽毒素的致死因子部分、MEK162(ArrayBioPharma)、PD098059(2-(2'-氨基-3'-甲氧苯基)-氧萘-4-酮)(Pfizer)、PD184352(CI-1040)(Pfizer)、PD-0325901(Pfizer)、PD318088(Pfizer)、PD334581(Pfizer)、6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-喹啉-3-甲腈、4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯基氨基]-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-3-甲腈、pimasertib(SantheraPharmaceuticals)、RDEA119(ArdeaBiosciences/Bayer)、瑞美替尼(AstraZeneca)、RG422(ChugaiPharmaceuticalCo.)、R0092210(Roche)、R04987655(Hoffmann-LaRoche)、R05126766(Hoffmann-LaRoche)、司美替尼(AZD6244)(AstraZeneca)、SL327(Sigma)、TAK-733(Takeda)、曲美替尼(JapanTobacco)、U0126(1,4-二氨基-2,3-二氰基-1,4-双(2-氨基苯硫基)丁二烯)(Sigma)、WX-554(Wilex)、YopJ多肽(Mittal等人，2010)、其药学上可接受的盐及其组合。
46.根据权利要求44的方法，其中RAF抑制剂选自AAL881(Novartis)、AB-024(AmbitBiosciences)、ARQ-736(ArQule)、ARQ-761(ArQule)、AZ628(AxonMedchemBV)、BAY43-9006索拉非尼、BeiGene-283(BeiGene)、BUB-024(MLN2480)(Sunesis&Takeda)、b-raf抑制剂(Sareum)、BRAF激酶抑制剂(SelexagenTherapeutics)、BRAFsiRNA313(tacaccagcaagctagatgca)和523(cctatcgttagagtcttcctg)(Liu等人，2007)、CHIR-265(Novartis)、CTT239065(InstituteofCancerResearch)、达拉非尼(GSK2118436)、DP-4978(DecipheraPharmaceuticals)、HM-95573(Hanmi)、GDC-0879(Genentech)、GW-5074(SigmaAldrich)、ISIS5132(Novartis)、L779450(Merck)、LBT613(Novartis)、LXH254(Novartis)、LErafAON(NeoPharm,Inc.)、LGX-818(Novartis)、帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)、PLX3202(Plexxikon)、PLX4720(Plexxikon)、PLX5568(Plexxikon)、PLX3603(DaiichiSankyo)、PLX8394(DaiichiSankyo)、RAF-265(Novartis)、RAF-365(Novartis)、REDX0535(RedXPharmaPlc)、瑞戈非尼(BayerHealthcarePharmaceuticals,Inc.)、RO5126766(Hoffmann-LaRoche)、SB-590885(GlaxoSmithKline)、SB699393(GlaxoSmithKline)、索拉非尼(OnyxPharmaceuticals)、TAK632(Takeda)、TL-241(Teligene)、维拉非尼(RG7204或PLX4032)(DaiichiSankyo)、XL-281(Exelixis)、ZM-336372(AstraZeneca)、其药学上可接受的盐及其组合。
47.根据权利要求44的方法，其中HDAC抑制剂选自艾贝司他(PCI-24781)、吉诺司他、恩替司他、扶林司他、CI-994、CUDC-101、恩替司他、BML-210、M344、NVP-LAQ824、帕比司他、Pracinosat(SB939)、Mocetinostat、Resminostat、罗米地辛、贝利诺司他、其药学上可接受的盐及其组合。
48.根据权利要求30的方法，其进一步包括向受试者施用选自抗体或其片段、细胞毒性剂、毒素、放射性核素、免疫调控剂、光活化治疗剂、放射增敏剂、激素、抗血管生成剂及其组合的至少一种另外的治疗剂。
49.根据权利要求48的方法，其中抗体、其片段或其缀合物选自利妥昔单抗(Rituxan)、布伦妥昔单抗维多汀(Adcetriz)、阿多曲妥珠单抗艾坦肽(Kadcyla)西妥昔单抗(Erbitux)、贝伐单抗(Avastin)、替伊莫单抗(Zevalin)、维多珠单抗(Entyvio)、伊匹单抗(Yervoy)、纳武单抗(Opdivo)、派姆单抗(Keytruda)、阿伦单抗阿特朱单抗(Tecentriq)、阿维鲁单抗(Bavencio)、德鲁瓦单抗(Imfinzi)、B-701、奥法木单抗、阿托珠单抗(Gazyva)帕尼单抗、plozalizumab、BI-754091、OREG-103、COM-701、BI-754111及其组合。
50.根据权利要求48的方法，其中细胞毒性剂选自环磷酰胺、甲氯乙胺、尿嘧啶氮芥、美法仑、苯丁酸甲氯乙胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲霉素、白消安、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、沙铂、三硝酸四铂、阿霉素、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌、甲氨蝶呤、培美曲塞、6-巯基嘌呤、达卡巴嗪、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、阿拉伯糖胞嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、地西他滨、长春花生物碱、紫杉醇(Taxol)、多西他赛(Taxotere)、依沙贝比隆(Ixempra)、放线菌素、蒽环类、缬沙星、表柔比星、博来霉素、普卡霉素、丝裂霉素、其药学上可接受的盐、前药及其组合。
51.根据权利要求48的方法，其中毒素是白喉毒素或其部分。
52.根据权利要求48的方法，其中放射性核素选自I-125、At-211、Lu-177、Cu-67、I-131、Sm-153、Re-186、P-32、Re-188、In-114m、Y-90及其组合。
53.根据权利要求48的方法，其中免疫调控剂选自粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、LAG-3、IMP-321、JCAR-014、ASLAN-002(BMS-777607)、干扰素、咪喹莫特和来自细菌的细胞膜组分、IL-2、IL-7、IL-12、CCL3、CCL26、CXCL7、合成的胞嘧啶磷酸鸟苷(CpG)、免疫检查点抑制剂及其组合。
54.根据权利要求48的方法，其中放射增敏剂选自米索硝唑、甲硝唑、替拉帕明、反式丁香酸钠及其组合。
55.根据权利要求48的方法、其中激素选自前列腺素、白三烯、前列环素、血栓烷、淀粉纤维素、抗苗勒管激素、脂联素、促肾上腺皮质激素、血管紧张素原、血管紧张素、血管加压素、心房肽、脑钠尿肽、降血钙素、胆囊收缩素、促肾上腺皮质激素释放激素、脑啡肽、内皮素、促红细胞生成素、促卵泡激素、甘丙肽、胃泌素、生长激素释放肽、胰高血糖素、促性腺激素释放激素、生长激素释放激素、人绒毛膜促性腺激素、人胎盘促泌素、生长激素、抑制素、胰岛素、生长调节素、瘦素、促脂素、促黄体生成素、黑素细胞刺激激素、胃动素、食欲素、催产素、胰多肽、甲状旁腺激素、催乳素、催乳素释放激素、松弛素、肾素、分泌素、生长抑素、血小板生成素、促甲状腺激素、睾丸酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮、二氢睾丸酮、醛固酮、雌二醇、雌酮、雌三醇、皮质醇、孕酮、骨化三醇、骨化二醇、他莫昔芬(Nolvadex)、阿那曲唑(Arimidex)、来曲唑(Femara)、氟司韦特(Faslodex)及其组合。
56.根据权利要求48的方法、其中抗血管生成剂选自2-甲氧基雌二醇、血管抑制素、贝伐单抗、软骨衍生的血管生成抑制因子、内皮抑素、IFN-α、IL-12、伊曲康唑、利诺米特、血小板因子4、催乳素、SU5416、苏拉明、他克莫尼、替加仑、四硫代钼酸盐、沙利度胺、血小板反应蛋白、血小板反应蛋白、TNP-470、齐夫-阿柏西普、其药学上可接受的盐、前药及其组合。
57.根据权利要求48的方法，其中另外的治疗剂是PI3K/Akt途径的抑制剂。
58.根据权利要求57的方法、其中PI3K/Akt途径的抑制剂选自A-674563(CAS#552325-73-2)、AGL2263、AMG-319(Amgen,ThousandOaks,CA)、AS-041164(5-苯并[1,3]二恶唑-5-基亚甲基-噻唑烷-2,4-二酮)、AS-604850(5-(2,2-二氟-苯并[1,3]二恶唑-5-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮)、AS-605240(5-喹喔啉-6-亚甲基-1,3-噻唑烷-2,4-二酮)、AT7867(CAS#857531-00-1)、苯并咪唑系列，Genentech(RocheHoldingsInc.,SouthSanFrancisco,CA)、BML-257(CAS#32387-96-5)、BVD-723、CAL-120(GileadSciences,FosterCity,CA)、CAL-129(GileadSciences)、CAL-130(GileadSciences)、CAL-253(GileadSciences)、CAL-263(GileadSciences)、CAS#612847-09-3、CAS#681281-88-9、CAS#75747-14-7、CAS#925681-41-0、CAS#98510-80-6、CCT128930(CAS#885499-61-6)、CH5132799(CAS#1007207-67-1)、CHR-4432(ChromaTherapeutics,Ltd.,Abingdon,UK)、FPA124(CAS#902779-59-3)、GS-1101(CAL-101)(GileadSciences)、GSK690693(CAS#937174-76-0)、H-89(CAS#127243-85-0)、Honokiol、IC87114(GileadScience)、IPI-145(IntellikineInc.)、KAR-4139(KarusTherapeutics,Chilworth,UK)、KAR-4141(KarusTherapeutics)、KIN-1(KarusTherapeutics)、KT5720(CAS#108068-98-0)、米替福新、MK-2206二盐酸化物(CAS#1032350-13-2)、ML-9(CAS#105637-50-1)、盐酸纳曲通、OXY-111A(NormOxysInc.,Brighton,MA)、perifosine、PHT-427(CAS#1191951-57-1)、PI3激酶δ抑制剂，MerckKGaA(Merck&Co.,WhitehouseStation,NJ)、PI3激酶δ抑制剂，Genentech(RocheHoldingsInc.)、PI3激酶δ抑制剂，Incozen(IncozenTherapeutics,Pvt.Ltd.,Hydrabad,India)、PI3激酶δ抑制剂2，Incozen(IncozenTherapeutics)、PI3激酶抑制剂，Roche-4(RocheHoldingsInc.)、PI3激酶抑制剂，Roche(RocheHoldingsInc.)、PI3激酶抑制剂，Roche-5(RocheHoldingsInc.)、PI3-α/δ抑制剂，PathwayTherapeutics(PathwayTherapeuticsLtd.,SouthSanFrancisco,CA)、PI3-δ抑制剂，Cellzome(CellzomeAG,Heidelberg,Germany)、PI3-δ抑制剂，Intellikine(IntellikineInc.,LaJolla,CA)、PI3-δ抑制剂，PathwayTherapeutics-1(PathwayTherapeuticsLtd.)、PI3-δ抑制剂，PathwayTherapeutics-2(PathwayTherapeuticsLtd.)、PI3-δ/γ抑制剂，Cellzome(CellzomeAG)、PI3-δ/γ抑制剂，Cellzome(CellzomeAG)、PI3-δ/γ抑制剂，Intellikine(IntellikineInc.)、PI3-δ/γ抑制剂，Intellikine(IntellikineInc.)、PI3-δ/γ抑制剂，PathwayTherapeutics(PathwayTherapeuticsLtd.)、PI3-δ/γ抑制剂，PathwayTherapeutics(PathwayTherapeuticsLtd.)、PI3-γ抑制剂，Evotec(Evotec)、PI3-γ抑制剂，Cellzome(CellzomeAG)、PI3-γ抑制剂，PathwayTherapeutics(PathwayTherapeuticsLtd.)、PI3Kδ/γ抑制剂，Intellikine-1(IntellikineInc.)、PI3Kδ/γ抑制剂，Intellikine-1(IntellikineInc.)、pictilisib(RocheHoldingsInc.)、PIK-90(CAS#677338-12-4)、SC-103980(Pfizer,NewYork,NY)、SF-1126(SemaforePharmaceuticals,Indianapolis,IN)、SH-5、SH-6、四氢姜黄素、TG100-115(TargegenInc.,SanDiego,CA)、曲西瑞宾、X-339(Xcovery,WestPalmBeach,FL)、XL-499(Evotech,Hamburg,Germany)、其药学上可接受的盐及其组合。
59.鉴定将从ERK抑制剂或其药学上可接受的盐的疗法中受益的患有癌症的受试者的方法，该方法包括：
(a)从受试者获得生物样品；和
(b)筛选样品以确定受试者是否具有非V600E/KBRAF突变，
其中非V600E/KBRAF突变的存在证实受试者将从ERK抑制剂或其药学上可接受的盐的疗法中受益。
60.根据权利要求59的方法，其中ERK抑制剂选自BVD-523、SCH-722984(Merck&Co.)、SCH-772984(Merck&Co.)、SCH-900353(MK-8353)(Merck&Co.)、LY3214996(Lilly)、AEZS-140(AeternaZentaris)、AEZS-131(AeternaZentaris)、AEZS-136(AeternaZentaris)、LTT-462(Novartis)、RG-7842(Genentech)、CC-90003(Celgene)、KIN-4050(Kinentia)及其组合。
61.根据权利要求59的方法，其中ERK抑制剂是BVD-523。
62.根据权利要求59的方法，其中非V600E/KBRAF突变是激酶活化的突变、激酶受损的突变或激酶未知的突变及其组合。
63.根据权利要求62的方法，其中激酶活化的突变选自R462I、I463S、G464E、G464R、G464V、G466A、G469A、N581S、E586K、F595L、L597Q、L597R、L597S、L597V、A598V、T599E、V600R、K601E、S602D、A728V及其组合。
64.根据权利要求62的方法，其中激酶受损的突变选自G466E、G466R、G466V、Y472C、K483M、D594A、D594E、D594G、D594H、...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·德克雷斯森佐，D·威尔施，S·萨哈，
申请(专利权)人：生物医学谷探索股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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