与K-Ras基因状态有关的CK8阳性癌症的治疗制造技术

本发明专利技术涉及抗CK8抗体单独或(与另一种抗体和/或化学治疗剂)在组合疗法中用于(1)治疗表达具有野生型K‑Ras(没有如本文所公开的突变)的CK8的实体瘤和(2)治疗表达具有如本文所公开的K‑Ras突变的CK8的实体瘤的用途。本发明专利技术还涉及具有内在化特性的抗CK8抗体的用途，所述抗CK8抗体允许递送与抗体偶联的细胞毒性剂用于治疗具有野生型K‑Ras(没有如本文所公开的突变)或具有如本文所公开的K‑Ras突变的CK8阳性实体瘤。

Treatment of CK8 positive cancer related to K-ras gene status

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与K-Ras基因状态有关的CK8阳性癌症的治疗
本专利技术涉及使用抗体或抗体及化学治疗剂的疗法的领域。特别地，本专利技术涉及抗CK8抗体在治疗CK8阳性实体瘤中的用途。本专利技术涉及抗CK8抗体用于表达CK8的K-Ras突变的实体瘤的用途。本专利技术还涉及抗CK8抗体在与K-Ras野生型(无K-Ras突变)的组合疗法中的用途。组合疗法可以是使用针对另一靶标的抗体和/或使用化学治疗剂治疗具有或不具有K-Ras突变的CK8阳性实体瘤。本专利技术还涉及新的抗CK8抗体，其具有内在化性质，以便递送与所述抗体偶联，特别是以抗体药物缀合物(ADC)的形式偶联的细胞毒性剂，以用于治疗CK8阳性实体瘤。
技术介绍
外科手术、化学疗法、激素疗法和/或放射疗法是对抗癌症的一般治疗方法。在最近的几十年中，还采用了生物疗法或免疫疗法。尽管如此，许多肿瘤对现有疗法仅有部分反应，并且还会出现耐药性病例。因此，强烈需要替代的癌症治疗。全基因组关联研究的发展使得能够发现参与癌症的发生或预测治疗结果的与癌症相关的遗传模式，被称为生物标志物。生物标志物通常被分类为预后、药效动力学或预测性生物标志物。预后生物标志物有助于预见治疗的功效，有时还指示是否寻求进一步治疗。药效动力学生物标志物可衡量药物对抗疾病的功效。预测性生物标志物在安全性和/或功效方面预期给定治疗的功效。肿瘤学中常规使用的预测性生物标志物的数量仍然非常有限。最佳实例是在乳腺瘤中的HER2过表达，其预测抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的功效。其他实例是预测西妥昔单抗(抗EGFRMAb)无效性的K-RAS突变、响应于伊马替尼的BRC-ABL基因易位、预测维莫非尼在黑素瘤中的功效的BRAM突变V600E以及预测克唑替尼在非小细胞肺癌中的功效的ALK重排。已经在数种肿瘤细胞中检测到与细胞外膜结合的细胞角蛋白8(CK8)或细胞角蛋白8的一部分，所述肿瘤例如乳腺癌(Godfroid等人,1991,细胞科学期刊(JournalofCellScience).99:595-607)、上消化道癌症(Gires等人,2005,生物化学和生物物理学研究通讯(BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications),328:1154-1162)，结肠直肠癌(WO2010/136536)，头颈部癌(Gires等人,2006,生物化学和生物物理学研究通讯343:252–259)和非小细胞肺癌(Gharib等人,2002,瘤形成(Neoplasia),5:440-448)。已经提出靶向外在化的CK8(eCK8)作为用于结肠直肠癌(CRC)和其他类型的肿瘤的新型治疗方法。实际上，CK8在肿瘤外膜上优先表达而不在正常细胞上表达使得CK8成为抗癌疗法的有希望的靶标。WO2016/020553公开了用于治疗表达CK8的癌症(例如结肠直肠癌)的抗CK8单克隆抗体(MAb)。结肠直肠癌(CRC)是全世界癌症死亡的第四大主要原因。2012年，CRC发病病例估计为140万例，死亡数为70万人。50％的患者发生转移，这些患者的5年生存率是10-20％。在多于20％的CRC患者被诊断的发达国家中，最近观察到，发病率和死亡率缓慢下降。相反，在欧洲、亚洲和南美的经济成长型国家中，CRC的发病率和死亡率急剧上升。在全球范围内，CRC负担估计增加60％，到2030年将达到220万例，导致110万人死亡。在过去的十年中，靶向表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体的使用显著改善了CRC患者的结局。EGFR在包括60％-80％的CRC的多种肿瘤中过表达，并且直接与疾病的发生和发展、对疗法的抗性以及预后不良有关(Cunningham等人,2004.NEnglJMed.351:337-345.)。西妥昔单抗(一种嵌合IgG1单克隆抗体)以无活性形式结合EGFR。这防止了在EGFR下游的配体诱导的信号传导级联(Li等人,2005,CancerCell；7:301-11)，其通过RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT-mTOR信号传导级联发生。通过阻断EGFR信号传导，西妥昔单抗抑制EGFR介导的肿瘤增殖、侵袭和迁移(Ciardiello等人.,2008,N.Engl.J.Med.358:1160–74)。一项随机临床试验仅提供了在具有野生型K-Ras基因的患者中西妥昔单抗的功效的明确证据。为此，监管机构已授权筛选K-Ras突变，以选择要用西妥昔单抗治疗的患者(VanCutsem等人,2009,N.Eng.J.Med.；360:1408-1417)。K-Ras编码小的G蛋白，该小的G蛋白将配体依赖性受体激活与EGFR信号传导级联的胞内途径联系起来。在基因内关键位点处(通常在密码子12和13处)的突变，引起K-Ras相关信号传导的组成性活化(突变被认为是K-Ras中的激活性突变)。K-Ras突变在9％至30％的人类癌症(Cox等人,2014,NatRevDrugDiscov.13(11):828-51)和40％的CRC(Karapetis等人,2008,.NEnglJMed.359:1757-1765)中被观察到。因此，对于治疗K-Ras中带有激活性突变的转移性CRC患者具有极大的医学需要。仍然强烈需要能够在患有CK8相关肿瘤例如结肠直肠癌(CRC)、胰腺癌(PC)、头颈部癌(H&N)的患者中诱导肿瘤消退和/或缓解的组合治疗。
技术实现思路
本专利技术涉及抗CK8抗体单独或(与另一种抗体和/或化学治疗剂)在组合疗法中用于(1)治疗表达具有野生型K-Ras(没有如本文所公开的突变)的CK8的实体瘤和(2)治疗表达具有如本文所公开的K-Ras突变的CK8的实体瘤的用途。本专利技术还涉及具有内在化特性的抗CK8抗体的用途，所述抗CK8抗体允许递送与抗体偶联的细胞毒性剂用于治疗具有野生型K-Ras(未如本文所公开突变的)或具有如本文所公开的K-Ras突变的CK8阳性实体瘤。已经发现表达CK8并具有K-Ras突变的肿瘤对通过控制肿瘤生长的抗CK8抗体治疗特别敏感。例如，已经发现人源化单克隆抗体HzMR022(D-A10)抑制了具有K-Ras突变(在K-Ras中具有激活性突变)的肿瘤生长。因此，本专利技术涉及用于治疗表达CK8并具有K-Ras突变的实体瘤的抗CK8抗体，例如HzMR022(D-A10)。本专利技术还涉及单克隆抗体抗CK8与化学治疗药物(例如顺铂)的组合疗法，用于治疗表达具有K-Ras突变(特别是如本文公开的K-Ras突变)的CK8的实体瘤，或不具有K-Ras突变的实体瘤，特别是用于抑制或降低肿瘤生长。出乎意料的是，当与顺铂组合时，本专利技术的抗体允许逆转顺铂逸出(escape)并提供意想不到的长期肿瘤生长控制。因此，当与化学治疗药物组合时，特别是当该药物是铂盐(例如顺铂)时，本专利技术在本文中特别用于逆转化学治疗药物逸出和/或提供意料之外的长期肿瘤生长控制。本专利技术还涉及内在化单克隆抗体抗CK8递送细胞毒性剂以抑制CK8阳性实体瘤的肿瘤生长的用途。在一种实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗CK8单克隆抗体，选自：/n-包含以下的抗体：重链，所述重链包含以下三个CDR，分别为CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，其中CDR-H1包含序列SEQ ID NO:8；CDR-H2包含序列SEQ ID NO:9；CDR-H3包含序列SEQ IDNO:10；和轻链，所述轻链包含以下三个CDR，分别为CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中CDR-L1包含序列SEQ ID NO:5；CDR-L2包含序列SEQ ID NO:6；和CDR-L3包含序列SEQ ID NO:7；/n-包含以下的抗体：重链，所述重链包含以下三个CDR，分别为CDR-H1'、CDR-H2'和CDR-H3'，其中CDR-H1'包含序列SEQ ID NO:11；CDR-H2'包含序列SEQ ID NO:12；CDR-H3'包含序列SEQ ID NO:10；和轻链，所述轻链包含以下三个CDR，分别为CDR-L1'、CDR-L2'和CDR-L3'，其中CDR-L1'包含序列SEQ ID NO:13；CDR-L2'包含序列SEQ ID NO:6；和CDR-L3'包含序列SEQ ID NO:7；/n所述抗CK8单克隆抗体用于治疗表达CK8并且在K-Ras中具有以下突变中的至少一种的肿瘤：G13D、G12V、G12D、G61H、G12V或A146T。/n...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170817 EP 17306073.21.一种抗CK8单克隆抗体，选自：
-包含以下的抗体：重链，所述重链包含以下三个CDR，分别为CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，其中CDR-H1包含序列SEQIDNO:8；CDR-H2包含序列SEQIDNO:9；CDR-H3包含序列SEQIDNO:10；和轻链，所述轻链包含以下三个CDR，分别为CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中CDR-L1包含序列SEQIDNO:5；CDR-L2包含序列SEQIDNO:6；和CDR-L3包含序列SEQIDNO:7；
-包含以下的抗体：重链，所述重链包含以下三个CDR，分别为CDR-H1'、CDR-H2'和CDR-H3'，其中CDR-H1'包含序列SEQIDNO:11；CDR-H2'包含序列SEQIDNO:12；CDR-H3'包含序列SEQIDNO:10；和轻链，所述轻链包含以下三个CDR，分别为CDR-L1'、CDR-L2'和CDR-L3'，其中CDR-L1'包含序列SEQIDNO:13；CDR-L2'包含序列SEQIDNO:6；和CDR-L3'包含序列SEQIDNO:7；
所述抗CK8单克隆抗体用于治疗表达CK8并且在K-Ras中具有以下突变中的至少一种的肿瘤：G13D、G12V、G12D、G61H、G12V或A146T。


2.一种抗CK8单克隆抗体，选自：
-包含以下的抗体：重链，所述重链包含以下三个CDR，分别为CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，其中CDR-H1包含序列SEQIDNO:8；CDR-H2包含序列SEQIDNO:9；CDR-H3包含序列SEQIDNO:10；和轻链，所述轻链包含以下三个CDR，分别为CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中CDR-L1包含序列SEQIDNO:5；CDR-L2包含序列SEQIDNO:6；和CDR-L3包含序列SEQIDNO:7；
-包含以下的抗体：重链，所述重链包含以下三个CDR，分别为CDR-H1'、CDR-H2'和CDR-H3'，其中CDR-H1'包含序列SEQIDNO:11；CDR-H2'包含序列SEQIDNO:12；CDR-H3'包含序列SEQIDNO:10；和轻链，所述轻链包含以下三个CDR，分别为CDR-L1'、CDR-L2'和CDR-L3'，其中CDR-L1'包含序列SEQIDNO:13；CDR-L2'包含序列SEQIDNO:6；和CDR-L3'包含序列SEQIDNO:7；
以及化学治疗剂，优选是顺铂，用于组合治疗表达CK8的头颈部癌。


3.一种抗CK8单克隆抗体，包含：重链，所述重链包含以下三个CDR，分别为CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，其中CDR-H1包含序列SEQIDNO:49；CDR-H2包含序列SEQIDNO:50；CDR-H3包含序列SEQIDNO:51；和轻链，所述轻链包含以下三个CDR，分别为CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中CDR-L1包含序列SEQIDNO:52；CDR-...

【专利技术属性】
技术研发人员：克洛迪内·布里吉特·费尔南德·韦尔莫德罗什，埃米莉·拉沃卡，弗兰克·德夫林格，
申请(专利权)人：国际药物发展生物技术公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR