被保护的L-肌肽衍生物、L-肌肽以及结晶性L-肌肽锌络合物的制造方法技术

本发明专利技术的目的在于提供简便地制造被保护的L‑肌肽衍生物的方法等。本发明专利技术的被保护的L‑肌肽衍生物的制造方法的特征在于，包括通过使式(1)所示的酸酐与式(2)所示的L‑组氨酸衍生物反应从而制造式(3)所示的被保护的L‑肌肽衍生物的工序。{式中，R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】被保护的L-肌肽衍生物、L-肌肽以及结晶性L-肌肽锌络合物的制造方法
本专利技术涉及被保护的L-肌肽衍生物、L-肌肽以及结晶性L-肌肽锌络合物的新型制造方法。
技术介绍
下述式所示的L-肌肽具有组织修复促进作用、免疫调节作用、抗炎症作用，因此药品、健康食品等方面的需求增加。另外，由于该L-肌肽容易与金属形成螯合键，因此被应用于与锌络合而成的下述式所示结晶性L-肌肽锌络合物(以下，有时也简称为“聚普瑞锌”)等抗溃疡药、味觉障碍治疗药。n为整数L-肌肽通常通过以下方法合成。具体而言，已知有使L-组氨酸或其衍生物与氰基乙酸酯反应的方法(例如参见专利文献1)、使L-组氨酸或其衍生物与N-三氟乙酰衍生物反应的方法(例如参见非专利文献1)、或使L-组氨酸衍生物与N-邻苯二甲酰衍生物反应的方法(参见专利文献2)。此外，还已知使N-氨基甲酸酯保护-羧酸酐与L-组氨酸甲酯偶联的方法(参见非专利文献2)。然而，在前述以往的方法中，在以下方面尚有改善的余地。例如，专利文献1所记载的方法中，在即使在较高的温度(例如120℃)下反应收率也低这方面存在改善的余地。另外，在该方法中，针对被氰基保护的L-肌肽衍生物，由于通过氢还原来使该氰基变为氨基，因此存在制造成本较高的倾向。另外，非专利文献1所记载的方法中，在必须使用硝基苯酚作为活化剂、需要用于去除硝基苯酚的纯化工序、后处理工序变得繁杂这方面存在改善的余地。进而，作为原料的N-三氟乙酰衍生物价格高，考虑到工业生产，希望用其它原料来制造。r>另外，专利文献2的方法在以下方面存在改善的余地。具体而言，该方法使作为N-邻苯二甲酰衍生物的N-邻苯二甲酰-β-丙氨酸的酰氯与具有三甲基甲硅烷基作为保护基的L-组氨酸衍生物反应。在该反应中在以下方面存在改善的余地：由该酰氯所副生的氯化氢导致容易发生该L-组氨酸衍生物的三甲基甲硅烷基的脱保护，大量的产物混合存在，因此，纯化变得困难；另外，为了抑制三甲基甲硅烷基的脱保护，必须严格地控制反应，收率变得不稳定。另外，在非专利文献2的方法中，为了合成N-氨基甲酸酯保护-羧酸酐而需要多个工序。因此，从经济性的观点出发，存在改善的余地。前述聚普瑞锌通过将晶体(固体)的L-肌肽与甲醇和氢氧化钠混合溶解后，在该溶液中加入乙酸锌来制造(例如参见专利文献3～5)。由于聚普瑞锌为药品，因而要求其具有高纯度。因此，作为原料的L-肌肽也要求具有高纯度。根据以往的方法，能够制造纯度高的聚普瑞锌。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2001/064638号专利文献2：中国专利申请公开第101284862号说明书专利文献3：日本特公平07-116160号公报专利文献4：日本特开2007-204397号公报专利文献5：国际公开第2015/119235号非专利文献非专利文献1：Russ.J.GeneralChem.2007，77(9)，1576非专利文献2：J.Org.Chem.2010，75，7107.
技术实现思路
专利技术要解决的问题如上所述，L-肌肽也适用于药品，其适用范围广。因此，若能够以尽可能安全且简便的方法收率良好地进行制造，则其工业利用价值会进一步提高。因此，本专利技术的目的在于提供一种通过安全且简便的方法制造L-肌肽的方法。进而，根据本专利技术人等的研究，发现以往的方法在以下方面存在改善的余地。即，发现以往的方法中，在最终得到的聚普瑞锌的收率低这方面存在改善的余地。因此，本专利技术的另一目的在于提高聚普瑞锌的收率。用于解决问题的方案为解决上述课题，本专利技术人等进行了深入研究。于是发现通过使N-保护-β-丙氨酸衍生物的酸酐或由N-保护β-丙氨酸衍生物和特戊酰氯得到的混合酸酐与L-组氨酸衍生物反应，能够以高收率得到被保护的L-肌肽衍生物，从而完成了本专利技术。L-肌肽可通过进行该保护基的脱保护来制造。另外，对该酸酐的制造方法进行了研究，发现通过在有机碱的存在下使丙氨酸衍生物与卤化物反应，能够容易地制造，从而完成了本专利技术。另一方面，通过上述方法，虽然能够以高收率得到被保护的L-肌肽衍生物，但在所得的被保护的L-肌肽衍生物中残存有未反应的N-保护-β-丙氨酸衍生物等。发现该N-保护-β-丙氨酸衍生物虽然在由被保护的L-肌肽衍生物制造L-肌肽的过程中会被转换为β-丙氨酸，但难以从L-肌肽中去除β-丙氨酸等杂质。判明了特别是由于L-组氨酸衍生物价格高，因此在上述被保护的L-肌肽衍生物的制造中，过量使用N-保护-β-丙氨酸衍生物时，所得的被保护的L-肌肽衍生物中会含有大量的N-保护-β-丙氨酸衍生物。因此，本专利技术人等得到了如下见解：被保护的L-肌肽衍生物可溶于酸性水溶液，而N-保护-β-丙氨酸衍生物等杂质对酸性水溶液的溶解性极低，可溶于有机溶剂。因此，对被保护的L-肌肽衍生物制造后的纯化方法进行了深入研究，结果发现，得到含有被保护的L-肌肽衍生物的酸性水溶液后，通过使该酸性水溶液与有机溶剂接触，能够得到高纯度的被保护的L-肌肽衍生物，从而完成了本专利技术。进而，本专利技术人等对聚普瑞锌收率降低的原因进行了各种研究，其结果，认为原因可能在于，将L-肌肽以晶体的形式取出时，L-肌肽的收率大幅降低。L-肌肽为具有氨基和羟基的化合物，多使用水和醇来纯化。根据本专利技术人等的研究获知，L-肌肽对水和醇这样的溶剂的溶解性高，在作为晶体取出时，在液体中会存在大量未结晶化的L-肌肽。通常，使L-肌肽锌盐化而制成聚普瑞锌时，会以结晶化而分离出的L-肌肽为原料，认为L-肌肽的收率降低与聚普瑞锌的收率降低是有关联的。因此，本专利技术人等为了克服上述原因，发现在制造L-肌肽时，通过不将其以固体(晶体)的形式暂时取出到反应体系外而是直接转换为聚普瑞锌，可以提高聚普瑞锌的收率，从而完成了本专利技术。即，发现使用未通过结晶化/过滤纯化而高度地高纯度化的L-肌肽进行锌盐化，能够以高收率得到结晶性L-肌肽锌络合物(聚普瑞锌)，从而完成了本专利技术。即，本专利技术包含以下的[1]～[17]。[1]一种被保护的L-肌肽衍生物的制造方法，其包括工序(a1)：通过使下述式(1)所示的酸酐(以下，有时也将式(1)所示的化合物简称为“酸酐”)与下述式(2)所示的L-组氨酸衍生物(以下，有时也将式(2)所示的化合物简称为“L-组氨酸衍生物”)反应来制造下述式(3)所示的被保护的L-肌肽衍生物(以下，有时也将式(3)所示的化合物简称为“被保护的L-肌肽衍生物”)。{式中，R1为选自下述式(1a)所示的基团和下述式(1a’)所示的基团的被保护的氨基(以下、有时也将式(1a)和式(1a’)所示的基团称为“被保护的氨基乙基”。)。-CH2CH2NH-R3(1a)(式中，R3为氨基的保护基。)R2为所述被保护的氨基或下述式(1b)所示支链基团。(式中，m为0或1的整数，R4、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种被保护的L-肌肽衍生物的制造方法，其包括如下工序(a1)：/n通过使下述式(1)所示的酸酐与下述式(2)所示的L-组氨酸衍生物反应来制造下述式(3)所示的被保护的L-肌肽衍生物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170905 JP 2017-170573;20170926 JP 2017-184882;201.一种被保护的L-肌肽衍生物的制造方法，其包括如下工序(a1)：
通过使下述式(1)所示的酸酐与下述式(2)所示的L-组氨酸衍生物反应来制造下述式(3)所示的被保护的L-肌肽衍生物，



式(1)中，
R1为选自下述式(1a)所示的基团和下述式(1a’)所示的基团的被保护的氨基，
-CH2CH2NH-R3(1a)
式(1a)中，R3为氨基的保护基，



R2为所述被保护的氨基或下述式(1b)所示的支链基团，



式(1b)中，m为0或1的整数，R4、R5及R6分别为氢原子或碳数1～6的烷基，其中，m为0时，R4、R5及R6中的至少2个基团为碳数1～6的烷基，



式(2)中，
R7和R8为氢原子或氨基的保护基，
R9为氢原子或羧基的保护基，



式(3)中，
R1的定义与所述式(1)中的定义相同，
R7、R8及R9的定义与所述式(2)中的定义相同。


2.根据权利要求1所述的被保护的L-肌肽衍生物的制造方法，其中，所述R3为任选具有取代基的苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基或甲酰基，
所述R7和所述R8为氢原子或三烷基甲硅烷基，
所述R9为氢原子或三烷基甲硅烷基。


3.根据权利要求1或2所述的被保护的L-肌肽衍生物的制造方法，其中，所述工序(a1)为在有机溶剂中使所述酸酐与所述L-组氨酸衍生物反应从而制造所述被保护的L-肌肽衍生物的工序，
所述L-组氨酸衍生物为下述式(2p)所示的L-组氨酸衍生物(I)，



式(2p)中，
R7p和R8p为氨基的保护基，
R9p为羧基的保护基，
所述被保护的L-肌肽衍生物为下述式(3p1)所示的被保护的L-肌肽衍生物(I)，



式(3p1)中，
R1的定义与所述式(1)中的定义相同，
R7p’为氢原子或氨基的保护基，
R8p和R9p的定义与所述式(2p)中的定义相同。


4.根据权利要求1或2所述的被保护的L-肌肽衍生物的制造方法，其中，所述工序(a1)为在碱和水的存在下使所述酸酐与所述L-组氨酸反应从而制造所述被保护的L-肌肽衍生物的工序，
所述L-组氨酸衍生物为下述式所示的L-组氨酸，



所述式被保护的L-肌肽衍生物为下述式(3p2)所示的被保护的L-肌肽衍生物(II)，



式(3p2)中，R1的定义与所述式(1)中的定义相同。


5.根据权利要求1～4中的任一项所述的被保护的L-肌肽衍生物的制造方法，其中，相对于1摩尔所述酸酐，使用0.25～0.99摩尔所述L-组氨酸衍生物。


6.根据权利要求1～5中的任一项所述的被保护的L-肌肽衍生物的制造方法，其中，所述工序(a1)为将所述被保护的L-肌肽衍生物以其酸性水溶液的形式制造的工序，
在所述工序(a1)之后，还包括使所述酸性水溶液与有机溶剂接触的工序(a2)。


7.一种L-肌肽的制造方法，其包括如下工序：
工序(A)，通过权利要求1～6中的任一项所述的方法制造被保护的L-肌肽衍生物；以及，
工序(b1)，通过进行所述被保护的L-肌肽衍生物的脱保护反应来制造下述式所示的L-肌肽，





8.根据权利要求7所述的L-肌肽的制造方法，其中，所述工序(A)为将所述被保护的L-肌肽衍生物以其溶液的形式制造的工序，所述工序(b1)为在该溶液中进行所述被保护的L-肌肽衍生物的脱保护反应的工序。


9.根据权利要求7或8所述的L-肌肽的制造方法，其中，在所述工序(b1)之后，还包括在醇和水的混合溶剂中...

【专利技术属性】
技术研发人员：横尾嘉宽，清家吉贵，佐藤诚，田中健次，关雅彦，
申请(专利权)人：株式会社德山，
类型：发明
国别省市：日本;JP