一种法硼巴坦的简便制备方法技术

本发明专利技术提供一种法硼巴坦的简便制备方法。利用S‑3‑羟基‑6‑氧代己酸酯为起始原料，经羟基保护、亚胺化、和硼烷或硼酸酯类化合物不对称加成、脱氨基保护基、酰胺化、环化水解制备得到法硼巴坦(I)。本发明专利技术原料价廉易得，成本低；工艺过程操作安全简便，不需要苛刻的反应条件，反应过程绿色环保，适于工业化生产。

A simple method for the preparation of borobatam

【技术实现步骤摘要】
一种法硼巴坦的简便制备方法
本专利技术涉及一种法硼巴坦的简便制备方法，属于医药生物化工领域。
技术介绍
法硼巴坦(I，Vaborbactam)是一种基于环状硼酸药效基团的新型的非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，是一种A类和C类β-内酰胺酶广谱抑制剂。本品的开发者为TheMedicinesCompany和美国卫生和公共服务部，原研公司为RempexPharmaceuticals。2017年8月，FDA批准法硼巴坦和美罗培南组成的复方制剂Vabomere用于治疗成人复杂尿路感染(cUTI)，包括由敏感肠杆菌引起的肾盂肾炎。法硼巴坦(I)的CAS号为1360457-46-0，化学名称为(3R,6S)-{2-羟基-3-[2-(2-噻吩)乙酰胺基]-[1,2]氧硼杂六环-6-基}乙酸，其结构式如下：文献JournalofMedicinalChemistry,2015,58,3682-3692以及专利文献CN103180328A均使用R-3-羟基-4-戊烯酸叔丁酯作为起始原料制备法硼巴坦(I)。R-3-羟基-4-戊烯酸叔丁酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种法硼巴坦的制备方法，包括步骤：/n(1)通过使式II化合物和羟基保护基试剂反应，得到式III化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种法硼巴坦的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式II化合物和羟基保护基试剂反应，得到式III化合物；



其中，式II、III化合物结构式中，R为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；式III化合物结构式中，保护基PG为三甲基硅基(TMS)、二甲基叔丁基硅基(TBDMS)、苄基(Bn)、甲磺酰基(Ms)、对甲基苯磺酰基(Ts)、三氟乙酰基(TFA)或乙酰基(Ac)；
(2)通过使式III化合物和胺类化合物经亚胺化反应，得到式IV化合物；



其中，式IV化合物结构式中，R3为羟基、苯甲酰基、苯乙酰基、2-噻吩乙酰基或烷基亚磺酰基，R、PG的含义与式III化合物结构式中R、PG的含义相同；
(3)通过使式IV化合物和硼烷或硼酸酯类化合物反应，得到式V化合物；



其中，式V化合物结构式中，n为0、1、2或3；n为0时，R1、R2为烷基或芳基；n为1、2或3时，R1、R2为碳数1至4的烷基；R1和R2相同或不同；R、PG、R3的含义与式IV化合物结构式中R、PG、R3的含义相同；
(4)通过使式V化合物经脱保护反应脱除氨基保护基，得到式VI化合物；



其中，式VI化合物结构式中，R1、R2、n、R、PG的含义与式V化合物结构式中R1、R2、n、R、PG的含义相同；
(5)通过使式VI化合物与酰胺化试剂发生酰胺化反应，得到式VII化合物；



其中，式VII化合物结构式中，R1、R2、n、R、PG的含义与式V化合物结构式中R1、R2、n、R、PG的含义相同；
(6)通过使式VII化合物经环化、水解制得法硼巴坦I。


2.根据权利要求1所述的法硼巴坦的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、步骤(1)中，式II化合物和羟基保护基试剂的反应是于溶剂A中，碱的存在下进行的；
b、步骤(2)中，式III化合物和胺类化合物的亚胺化反应是于溶剂B中，催化剂C的作用下进行的；
c、步骤(3)中，式IV化合物和硼烷或硼酸酯类化合物的反应是于溶剂D中，催化剂E和配体存在下进行的；
d、步骤(4)中，式V化合物的脱保护反应是于溶剂F中，脱保护反应试剂的存在下进行的；
e、步骤(5)中，式VI化合物与酰胺化试剂的酰胺化反应是于溶剂G中、碱H的作用下进行的；
f、步骤(6)中，式VII化合物的环化、水解反应是于溶剂J中，酸的存在下进行的。


3.根据权利要求2所述的法硼巴坦的制备方法，其特征在于，所述a中步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂A为非醇类溶剂，进一步优选为乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基异丁基酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2,4-环氧六环、甲氧基环戊烷、甲基叔丁基醚、卤代烃类溶剂或苯类溶剂中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A与式II化合物的质量比为(4-20):1；
ii、所述碱为有机碱或无机碱，有机碱优选为三甲胺、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺或咪唑，无机碱优选为碳酸钾、碳酸钠或碳酸钙中的一种或两种以上的组合；所述碱与式II化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；
iii、所述羟基保护基试剂为三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、二甲基叔丁基碘硅烷、甲磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、苄氯、苄溴、三氟乙酸或乙酸酐；所述羟基保护基试剂与式II化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；
iv、所述式II化合物和羟基保护基试剂的反应温度为0-60℃，优选为20-40℃。


4.根据权利要求2所述的法硼巴坦的制备方法，其特征在于，所述b中步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2,4-环氧六环、甲氧基环戊烷、甲基叔丁基醚、卤代烃类溶剂或苯类溶剂中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B与式III化合物的质量比为(1-20):1；
ii、所述催化剂C为醋酸、甲基磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、对甲基苯磺酸吡啶、硫酸铜、醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜或氯化铁中的一种或两种以上的组合；所述催化剂C与式III化合物的摩尔比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：王保林，戚聿新，徐欣，刘月盛，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37