一种阿莫西林杂质E的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿莫西林杂质E的制备方法。本发明专利技术的制备方法包括以下步骤：(1)向阿莫西林中加入酸溶液，加热，进行反应；(2)调节步骤(1)反应所得产物的酸碱度至其pH值为3～5，得到阿莫西林杂质E反应液；(3)第一次分离：按照不同体积比例混合磷酸二氢钾水溶液和乙腈，得到多个混合溶液；以C

A preparation method of amoxicillin impurity e

【技术实现步骤摘要】
一种阿莫西林杂质E的制备方法
本专利技术涉及一种阿莫西林杂质E的制备方法，属于药物化学

技术介绍
阿莫西林(Amoxicillin)属于β-内酰胺类抗生素，是一种半合成的耐酸广谱青霉素类抗生素，在医学领域已经被广泛开发和应用。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强，是目前应用较为广泛的口服青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等。可用于溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。阿莫西林杂质是在药品中没有任何药效作用的一类成分，且部分杂质有致癌和致畸性，这些杂质存在不良反应，严重影响用药安全，给用药者带来不可估量的风险。国内对阿莫西林仿制药的制备工艺多样，造成其产生的杂质不一样，与原研药的工艺不同，其杂质含量、种类上也会有所差异，但国内对这些杂质产生机理、合成制备、分离纯化、药理都未能系统全面地进行研究，有些杂质存在多个互变异构体，受限于分离纯化技术难于得到单体杂质，得不到系统研究，造成仿制药质量明显差于原研药。因此，对杂质的研究尤为重要，合成分离出杂质单体对其结构、毒性、质量控制研究是必不可少的，对国内药品质量提高有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种制备方法简便、反应条件温和的阿莫西林杂质E的制备方法。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：一种阿莫西林杂质E的制备方法，其包括以下步骤：(1)向阿莫西林中加入酸溶液，加热，进行反应；(2)调节步骤(1)反应所得产物的酸碱度至其pH值为3～5，得到阿莫西林杂质E反应液；(3)第一次分离：按照不同体积比例混合磷酸二氢钾水溶液和乙腈，得到多个混合溶液；以C18柱为分离柱，采用多个混合溶液作为洗脱液对步骤(2)所得阿莫西林杂质E反应液进行依次洗脱，收集最后一次洗脱的洗脱液，即为阿莫西林杂质E粗品；(4)第二次分离：稀释步骤(3)所得阿莫西林杂质E粗品，然后以C18柱为分离柱，依次采用不同浓度的乙腈水溶液作为洗脱液对稀释后所得产物进行分离，收集最后一次洗脱的洗脱液，进行干燥，得到阿莫西林杂质E。本专利技术阿莫西林杂质E的化学结构式如下：本专利技术阿莫西林杂质E的制备方法为阿莫西林在酸性下反应产生，经过分离纯化得到阿莫西林杂质E，为异构体混合物。本专利技术采用C18柱进行了两次分离纯化，所得阿莫西林杂质E的纯度和收率均较高。本专利技术制备方法的反应过程如下式所示：本专利技术阿莫西林杂质E的制备方法，反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大；制备得到的阿莫西林杂质E纯度达到90％以上，能满足质量研究需要，同时为阿莫西林国家质量标准提升提供了技术基础。作为本专利技术所述阿莫西林杂质E的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，按照每克阿莫西林中加入20～100mL酸溶液的比例，向阿莫西林中加入酸溶液；所述酸溶液中酸的浓度为0.1～0.5mol/L。作为本专利技术所述阿莫西林杂质E的制备方法的优选实施方式，所述酸溶液中的酸为HCl。作为本专利技术所述阿莫西林杂质E的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，反应的温度为50～90℃，反应的时间为1～2h。作为本专利技术所述阿莫西林杂质E的制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，采用强碱溶液调节步骤(1)反应所得产物的酸碱度。作为本专利技术所述阿莫西林杂质E的制备方法的优选实施方式，所述强碱溶液为氢氧化钠溶液。作为本专利技术所述阿莫西林杂质E的制备方法的优选实施方式，所述步骤(3)中，多个混合溶液分别为用于首次洗脱的第一混合溶液、用于第二次洗脱的第二混合溶液和用于第三次洗脱的第三混合溶液；所述第一混合溶液中，磷酸二氢钾水溶液的体积百分比为96％～98％,乙腈的体积百分比为2％～4％；所述第二混合溶液中，磷酸二氢钾水溶液的体积百分比为93％～95％,乙腈的体积百分比为5％～7％；所述第三混合溶液中，磷酸二氢钾水溶液的体积百分比为91％～92％,乙腈的体积百分比为8％～9％。作为本专利技术所述阿莫西林杂质E的制备方法的优选实施方式，所述第一混合溶液中，磷酸二氢钾水溶液的体积百分比为97％,乙腈的体积百分比为3％；所述第二混合溶液中，磷酸二氢钾水溶液的体积百分比为94％,乙腈的体积百分比为6％；所述第三混合溶液中，磷酸二氢钾水溶液的体积百分比为91％,乙腈的体积百分比为9％。采用C18柱进行分离和纯化时，洗脱液的种类及其浓度会影响阿莫西林杂质E的纯度和收率，大量研究表明，采用该特定浓度的洗脱液，阿莫西林杂质E的纯度和收率均较高。作为本专利技术所述阿莫西林杂质E的制备方法的优选实施方式，所述第一次分离时，C18的柱体积为600mL,所述第一混合溶液、第二混合溶液和第三混合溶液的体积均为1.5L。作为本专利技术所述阿莫西林杂质E的制备方法的优选实施方式，所述步骤(4)中，不同浓度的乙腈水溶液分别为用于首次洗脱的第一乙腈水溶液和用于第二次洗脱的第二乙腈水溶液；所述第一乙腈水溶液中，乙腈的体积百分比为2％～4％；所述第二乙腈水溶液中，乙腈的体积百分比为5％～7％。作为本专利技术所述阿莫西林杂质E的制备方法的优选实施方式，所述第一乙腈水溶液中，乙腈的体积百分比为3％；所述第二乙腈水溶液中，乙腈的体积百分比为6％。采用该特定的洗脱液，阿莫西林杂质E的纯度和收率均较佳。作为本专利技术所述阿莫西林杂质E的制备方法的优选实施方式，所述第一次分离时，C18的柱体积为600mL,第一乙腈水溶液和第二乙腈水溶液均为1.5L。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：本专利技术阿莫西林杂质E的制备方法，反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大；制备得到的阿莫西林杂质E纯度达到90％以上，能满足质量研究需要，同时为头孢地尼国家质量标准提升提供了技术基础。附图说明图1为由本专利技术的制备方法制备得到的阿莫西林杂质E的HPLC检测图谱(色谱条件：欧洲药典9.0)；图2为空白对照(乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液＝1:99)的HPLC检测图谱(色谱条件：欧洲药典9.0)；图3为由本专利技术的制备方法制备得到的阿莫西林杂质E的HNMR图谱；图4为由本专利技术的制备方法制备得到的阿莫西林杂质E的C13NMR图谱；图5为由本专利技术的制备方法制备得到的阿莫西林杂质E的ESI-MS图谱。具体实施方式为了更好地说明本专利技术的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本专利技术作进一步说明。实施例1本专利技术阿莫西林杂质E的制备方法的一种实施例，本实施例所述阿莫西林杂质E的制备方法为：(1)称取5g阿莫西林，向阿莫西林中加入100mL0.5mol/L盐酸溶液，50℃加热反应1h；(2)采用1mol/L氢氧化钠溶液将步骤(1)反应所得产物的酸碱度调节至pH值为3.0，得阿莫西林杂质E反应液；(3)第一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿莫西林杂质E的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)向阿莫西林中加入酸溶液，加热，进行反应；/n(2)调节步骤(1)反应所得产物的酸碱度至其pH值为3～5，得到阿莫西林杂质E反应液；/n(3)第一次分离：按照不同体积比例混合磷酸二氢钾水溶液和乙腈，得到多个混合溶液；以C

【技术特征摘要】
1.一种阿莫西林杂质E的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向阿莫西林中加入酸溶液，加热，进行反应；
(2)调节步骤(1)反应所得产物的酸碱度至其pH值为3～5，得到阿莫西林杂质E反应液；
(3)第一次分离：按照不同体积比例混合磷酸二氢钾水溶液和乙腈，得到多个混合溶液；以C18柱为分离柱，采用多个混合溶液作为洗脱液对步骤(2)所得阿莫西林杂质E反应液进行依次洗脱，收集最后一次洗脱的洗脱液，即为阿莫西林杂质E粗品；
(4)第二次分离：稀释步骤(3)所得阿莫西林杂质E粗品，然后以C18柱为分离柱，依次采用不同浓度的乙腈水溶液作为洗脱液对稀释后所得产物进行分离，收集最后一次洗脱的洗脱液，进行干燥，得到阿莫西林杂质E。


2.如权利要求1所述的阿莫西林杂质E的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，按照每克阿莫西林中加入20～100mL酸溶液的比例，向阿莫西林中加入酸溶液；所述酸溶液中酸的浓度为0.1～0.5mol/L。


3.如权利要求1或2所述的阿莫西林杂质E的制备方法，其特征在于，所述酸溶液中的酸为HCl。


4.如权利要求1所述的阿莫西林杂质E的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应的温度为50～90℃，反应的时间为1～2h。


5.如权利要求1所述的阿莫西林杂质E的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，采用强碱溶液调节步骤(1)反应所得产物的酸碱度。


6.如权利要求5所述的阿莫西林杂质E...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁晓，林顺权，
申请(专利权)人：广州牌牌生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44