一种合成β-S氨基酸的方法技术

本发明专利技术公开了甲基(R)‑2‑(叔丁基)‑3‑甲酰‑2,3‑二氢噻唑‑4‑甲酸甲酯(I)在制备β‑S氨基酸(II)的中的用途，本发明专利技术原料简单易得，通用中间体合成简单；以共同的中间体，可以发散的合成多种不同的β‑S氨基酸，本发明专利技术路线短，产率高，可大量合成。

A method for the synthesis of \u03b2 - s amino acids

【技术实现步骤摘要】
一种合成β-S氨基酸的方法
本专利技术属于有机合成领域，涉及一种合成β-S氨基酸的方法。
技术介绍
获取具有确定结构且均一的多肽、蛋白质以及糖蛋白对于阐明蛋白质结构与功能之间的关系至关重要。化学合成则是方获取高纯度，翻译后修饰的蛋白质、糖蛋白的最有效直接的方法。因此，合成化学有助于补充和扩展生物表达技术的作用。目前，自然化学连接技术是合成蛋白质、糖蛋白应用最为广泛的方法之一。该方法是Kent小组于1994年发展，目前通过自然学连接合成的蛋白质、糖蛋白已经超过200多个。然而，该方法具有较大的局限性。首先，首先多肽C端必须含有硫酯，其次多肽N端同时含有半胱氨酸(cys)。然而，自然界中半胱氨酸的丰度仅有约1.2％，因此大大限制了该方法的应用。为此，科学家们设想在其他氨基酸的β位上引入S/Se，使其具有半胱氨酸的骨架，在完成多肽的连接后通过自由基的方法脱除S/Se，使其连接位点不再仅限于半胱氨酸，进一步拓展自然化学连接的使用范围。这就要求必须化学合成β-S氨基酸作为砌块。但是，通过文献调研我们可以发现，目前合成β-S氨基酸的方法都比较复杂，且路线都比较长，总收率较低，并且几乎都是一种底物只能合成一种β-S氨基酸，因此大大限制了该策略的应用范围。如果能够使用一种通用型的底物合成多种β-S氨基酸，将能够大大拓展自然化学连接的应用范围。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，提供一种使用通用型的底物合成β-S氨基酸的方法。为解决上述技术问题，本专利技术采取的技术方案是：甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯(I)在制备β-S氨基酸(II)的中的用途。其中R选自取代或非取代的C1～C12烷基，取代或非取代C1～C12环烷基，取代或非取代的C1～C12杂环化合物，取代或非取代的C6～C12芳基；所述取代的取代基为C1～C6烷基、醛基、COOR1、OR2、(CH2)nNH2，(CH2)nNHR3；n为0～6之间的任一整数；R1和R2各自独立的为H或甲基、乙基、正丙基或异丙基；R3为本领域常用的氨基保护基。优选的，R选自苯基、对甲氧基苯基，对叔丁基苯基、甲基或以下任一结构：在本专利技术的一部分实施例中，甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯的使用方法为：第一有机溶剂中，将甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯和金属有机试剂发生1，4-加成反应后，淬灭即可。所述第一有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷或乙醚中的一种或多种；所述反应的温度为-78℃～-42℃，所述反应的时间为30-60分钟；所述甲基-(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯和金属有机试剂的摩尔比为1：2-3；所述甲基-(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯在第一有机溶剂中的浓度为0.1-0.2M，所述金属有机试剂为芳基铜试剂或烷基铜锂试剂。所述金属有机试剂为芳基铜试剂或烷基铜锂试剂。所述芳基铜试剂的制备方法如下：将CuBr·Me2S溶于THF或乙醚溶剂中，在-78℃～-75℃下加入芳基溴化镁，升温至0～5℃反应30～50分钟即可。CuBr·Me2S在溶剂中的浓度为0.2-0.3M。所烷基铜锂试剂的制备方法如下：将CuBr·Me2S溶解于THF或乙醚溶剂中，在-78℃～-75℃下加入烷基锂，升温至0～5℃反应30～50分钟即可。CuBr·Me2S在溶剂中的浓度为0.2-0.3M。在本专利技术的另一部分实施例中，甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯的使用方法为：第二有机溶剂中，DIPEA作用下，将甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯(I)和活性酯(III)在催化剂催化下，在光照条件下反应，得到化合物(II)即可，其中R选自选自取代或非取代的C1～C12烷基，取代或非取代C1～C12环烷基，取代或非取代的C1～C12杂环化合物，取代或非取代的C6～C12芳基；所述取代的取代基为C1～C6烷基、醛基、COOR1、OR2、(CH2)nNH2，(CH2)nNHR3；n为0～6之间的任一整数；R1和R2各自独立的为H或甲基、乙基、正丙基或异丙基；R3为本领域常用的氨基保护基。所述第二有机溶剂选自二氯甲烷或乙腈中的一种或两种；甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯在第二有机溶剂中的浓度为0.1-0.3M。当所述活性酯(III)为二级或三级活性酯时，所述光照条件为蓝光光照，所述催化剂为钌催化剂和2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯；所述钌催化剂选自Ru(bpy)3(PF6)2或Ru(bpy)3Cl2；甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯(I)、活性酯(III)、钌催化剂、2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯和DIPEA的摩尔比为1:1:0.01:1.3:1.2～1:3:0.3:2:2；当所述活性酯(III)为一级活性酯或吡啶活性酯时，所述光照条件为可见光光照，所述催化剂为曙红Y；甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯(I)、活性酯(III)、曙红Y和DIPEA的摩尔比为1:1:0.1:2～1:2:0.3:2。优选的，所述二级或三级活性酯的R选自或中的任一基团；所述一级活性酯的R基团选自或中的任一基团，所述吡啶活性酯的R基团选自选自或在本专利技术的另一部分实施例中，甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯的使用方法为：第三有机溶剂中，将甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯(I)和酸(IV)在Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6催化和碳酸铯作用下，蓝光光照下，生成化合物(II)即可，其中R选自以下任一结构：所述第三有机溶剂选自DMSO或丙酮中的一种或两种，甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯(I)、酸(IV)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6和碳酸铯的摩尔比为1:2.0:0.01:2.5～1:3.0:0.03:5，甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯在第四有机溶剂中的浓度0.03～0.05M。在本专利技术的一部分实施例中，甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯的使用方法为：第四有机溶剂中，将甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯(I)和醛(V)在TBADT催化和紫外光光照下反应即可，其中R为NH2。所述第四有机溶剂为乙腈，甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯(I)在制备β-S氨基酸(II)的中的用途，/n

【技术特征摘要】
1.甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯(I)在制备β-S氨基酸(II)的中的用途，



其中R选自取代或非取代的C1～C12烷基，取代或非取代C1～C12环烷基，取代或非取代的C1～C12杂环化合物，取代或非取代的C6～C12芳基；
所述取代的取代基为C1～C6烷基、醛基、COOR1、OR2、(CH2)nNH2，(CH2)nNHR3；
n为0～6之间的任一整数；
R1和R2各自独立的为H或甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R3为本领域常用的氨基保护基。


2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，R选自苯基、对甲氧基苯基，对叔丁基苯基、甲基或以下任一结构：

。


3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，第一有机溶剂中，将甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯和金属有机试剂发生1，4-加成反应后，淬灭即可。


4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述第一有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷或乙醚中的一种或多种；所述反应的温度为-78℃～-42℃，所述反应的时间为30-60分钟；所述甲基-(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯和金属有机试剂的摩尔比为1：2-3；所述甲基-(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯在第一有机溶剂中的浓度为0.1-0.2M，所述金属有机试剂为芳基铜试剂或烷基铜锂试剂。


5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述芳基选自苯基、对甲氧基苯基，对叔丁氧基苯基，所述烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。


6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，第二有机溶剂中，DIPEA作用下，将甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯(I)和活性酯(III)在催化剂催化下，在光照条件下反应，得到化合物(II)即可，



其中R的选择同权利要求1或2。


7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述第二有机溶剂选自二氯甲烷或乙腈中的一种或两种；甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯在第二有机溶剂中的浓度为0.1-0.3M。


8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，当所述活性酯(III)为二级或三级活性酯时，所述光照条件为蓝光光照，所述催化剂为钌催化剂和2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯；所述钌催化剂选自Ru(bpy)3(PF6)2或Ru(bpy)3Cl2；甲基(R)-2-(叔丁基)-3-甲酰-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯(I)、活性酯(III)、钌催化剂、2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯和DIPEA的摩尔比为1:1:0.01:1.3:...

【专利技术属性】
技术研发人员：王平，尹红礼，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海;31