一种奥美沙坦酯二聚体杂质的制备分离方法技术

本发明专利技术提供了一种奥美沙坦酯二聚体杂质的制备分离方法，其包括以下步骤：步骤S1，将奥美沙坦放于40～60℃下的真空环境下进行自身聚合反应，得到含有奥美沙坦酯二聚体杂质的粗品；步骤S2，采用超临界流体色谱对步骤S1所得的粗品中的奥美沙坦酯USP杂质C与其他成分进行洗脱分离，收集奥美沙坦酯二聚体杂质峰流分，把收集到的奥美沙坦酯二聚体杂质流分蒸干，便可得到奥美沙坦酯二聚体杂质。本发明专利技术的技术方案通过一步法反应生成奥美沙坦酯二聚体杂质，反应效率高、步骤简便、高效，后处理简单、成本低，污染小。

A preparation and separation method of impurities in olmesartan ester dimer

【技术实现步骤摘要】
一种奥美沙坦酯二聚体杂质的制备分离方法
本专利技术属于化学
，尤其涉及一种奥美沙坦酯二聚体杂质的制备分离方法。
技术介绍
奥美沙坦酯（OlmesartanMedoxomil）是由日本Sankyo（三共公司）和美国ForestLaboratories开发，2002年5月以商品名Benicar在美国上市，同年8月在德国获批准并在10月初上市。奥美沙坦酯是一种前体药物，口服后通过胃肠道吸收，水解为有生物活性的产物为奥美沙坦而发挥作用，该药物的耐受性极好，可长期服用。从国内外来看，普遍对沙坦类前景看好，21世纪抗高血压药物市场将由选择性血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（ARB）主导。开发奥美沙坦酯这种高效、长效、低毒的抗高血压药物将具有非常重要的意义。奥美沙坦酯会自身发生降解反应生成奥美沙坦酯二聚体，降解途径为奥美沙坦酯在高湿环境下发生水解生成奥美沙坦，奥美沙坦继而自身发生酯化反应而生成奥美沙坦酯二聚体。即奥美沙坦酯二聚体杂质为其奥美沙坦酯的降解产物，TomonoriMurakami等发现于温度为40℃，相对湿度为75%条件下放置6个月能降解产生（含量达0.72%），美国药典收录其为杂质C，其化学结构如下所示，其对药品的安全性和有效性有重要的影响。近年来，各国药监部门逐步加强了对药品申请特别是仿制药申请的监管工作，尤其对仿制药的质量提出了更高的要求，要求制药企业对影响药品的安全性和有效性的各类杂质进行深入细致的研究，在研究过程中获得一定量的杂质对照品才能对其开展各项药学研究，因此杂质对照品的制备是一项非常重要的工作。而现有的文献公开，吉林修正药业新药开发有限公司采用4步法直接合成该杂质，该方法合成步骤较多，后处理麻烦，成本较高，而合成过程中采用多种有毒有机溶剂（如酰氯、甲苯、乙酸乙酯），对人与环境的污染较大。由于奥美沙坦酯二聚体杂质为叔醇酯，空间位阻较大，两分子奥美沙坦酯通过酯化反应自行聚合产生难以进行，在常规条件下通过其自身降解速度慢，产率低。文献报道叔醇酯反化可以采用DCC（N,N'-二环己基碳二亚胺）法，但尝试直接使用DCC脱水二聚体产率依然非常低，原因是DCC极容易导致叔醇直接脱水而不是酯化得到产物。
技术实现思路
针对以上技术问题，本专利技术公开了一种奥美沙坦酯二聚体杂质的制备分离方法，绿色环保、高效、低成本，分离制备得到的产品符合药典要求。对此，本专利技术采用的技术方案为：一种奥美沙坦酯二聚体杂质的制备分离方法，其包括以下步骤：步骤S1，奥美沙坦酯二聚体杂质粗品富集：将奥美沙坦放于40～60℃下的真空环境下进行自身聚合反应，得到含有奥美沙坦酯二聚体杂质的粗品；其中，粗品中奥美沙坦酯二聚体杂质的含量为大于10%。其中，上述含量为HPLC面积归一化法表征的含量，一般接近真实的质量百分含量。反应路线如下所示：步骤S2，高效、低毒分离：采用超临界流体色谱对步骤S1所得的粗品中的奥美沙坦酯二聚体杂质与其他成分进行洗脱分离，收集奥美沙坦酯二聚体杂质峰流分，把收集到的奥美沙坦酯二聚体杂质流分蒸干，便可得到奥美沙坦酯二聚体杂质。此技术方案利用通过外界条件的改变，以奥美沙坦为原料，加速其自身聚合而得到奥美沙坦酯二聚体杂质，方法简单、可靠、反应效率高。作为本专利技术的进一步改进，步骤S1中的反应时间为68~80h。进一步的，步骤S1中的反应时间为72h左右。作为本专利技术的进一步改进，步骤S1中，所述真空环境的真空度≤1mbar。其中低真空的作用为快速除去反应生成的水，以促进正反应进行。作为本专利技术的进一步改进，步骤S2中，采用超临界流体色谱进行洗脱时，采用超临界二氧化碳-乙醇溶液作为流脱剂，Waters的Torus2-PIC填料作为制备柱。采用此流脱剂，高效、低毒，污染小。作为本专利技术的进一步改进，所述超临界二氧化碳-乙醇溶液中的二氧化碳的体积百分比为60~70%。作为本专利技术的进一步改进，步骤S2中，采用旋转蒸发仪进行减压蒸干，便可得到纯度在95%以上的奥美沙坦酯二聚体杂质（USP杂质C）。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：本专利技术的技术方案采用奥美沙坦在合适的温度（40～60℃）并在低真空环境（≤1mbar）以奥美沙坦作为原料，通过一步法反应生成奥美沙坦酯二聚体杂质，反应率≥10%，步骤简便、高效，低成本获得杂质粗品，接着采用绿色环保的超临界流体色谱（SFC）对反应所得的粗品进行一步分离制备，所采用流动相为二氧化碳和乙醇，而非传统的毒性较大的烷烃类有机溶剂，制备流分可以直接减压蒸干，后处理简单、成本低，污染小。附图说明图1是本专利技术实施例2制备得到的奥美沙坦酯二聚体杂质（USP杂质C）的高分辨质谱图谱。图2是本专利技术实施例2制备得到的奥美沙坦酯二聚体杂质（USP杂质C）的1H谱图谱。图3是本专利技术实施例2制备得到的奥美沙坦酯二聚体杂质（USP杂质C）的13C谱图谱。具体实施方式下面对本专利技术的较优的实施例作进一步的详细说明。实施例1仪器：制备超临界流体色谱（Waters公司）；玻璃真空反应器（上海亚荣生化仪器厂）。奥美沙坦酯二聚体杂质粗品制备：取10g奥美沙坦置于玻璃真空反应器中，并设置加热温度为50℃，真空度为0.8mbar，固体搅拌反应72小时，可得到含量为13.4%的奥美沙坦酯二聚体杂质粗品。上述含量是HPLC面积归一化法表征的含量。制备柱：WatersTorus-2-PIC（OBD30*250mm,5um）。SFC分离制备色谱条件：以超临界二氧化碳-乙醇溶液（70:30，V/V）为洗脱剂进行等度洗脱；流速为80mL/min；检测波长250nm；柱温为35℃；备压100bar；自动进样，进样量2ml。样品溶液的配制：将制备得到的奥美沙坦酯二聚体杂质粗品，过0.45um有机滤膜，即可。奥美沙坦酯二聚体杂质流分的收集：以SFC制备分离色谱条件平衡系统3分钟后，仪器自动进样品进行洗脱分离，在杂质C刚出峰时开始收集流分，至峰尾部结束，常温保存奥美沙坦酯二聚体杂质流分。仪器重复进样5次，合并所有奥美沙坦酯二聚体杂质流分。奥美沙坦酯二聚体杂质的流分后处理：把所有分离制备得到的流分于35℃用旋转蒸发仪减压蒸干，得到纯度97.20%的奥美沙坦酯二聚体杂质（USP杂质C）共1205mg。该纯度是HPLC面积归一化法表征的纯度，一般接近真实的质量百分含量。将得到的奥美沙坦酯二聚体杂质（USP杂质C）进行测试，具体内容如下：（1）LC-MS测试：仪器：Agilengt1260HPLC-6530Q-TOF。测试方法：离子源：AJS双电喷雾；离子极性：正；气体温度：350℃；干燥气体：12.0L/min；雾化器：45psig；碎片器：150V。测试结果：观察到的m/z875.4101分别为制备得到的奥美沙坦酯二聚体杂质（USP杂质C）的[M+H]+离子。计算其分子为C48H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥美沙坦酯二聚体杂质的制备分离方法，其特征在于，其包括以下步骤：/n步骤S1，将奥美沙坦放于40～60℃下的真空环境下进行自身聚合反应，得到含有奥美沙坦酯二聚体杂质的粗品；/n步骤S2，采用超临界流体色谱对步骤S1所得的粗品中的奥美沙坦酯二聚体杂质与其他成分进行洗脱分离，收集奥美沙坦酯二聚体杂质峰流分，把收集到的奥美沙坦酯二聚体杂质流分蒸干，便可得到奥美沙坦酯二聚体杂质。/n

【技术特征摘要】
1.一种奥美沙坦酯二聚体杂质的制备分离方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤S1，将奥美沙坦放于40～60℃下的真空环境下进行自身聚合反应，得到含有奥美沙坦酯二聚体杂质的粗品；
步骤S2，采用超临界流体色谱对步骤S1所得的粗品中的奥美沙坦酯二聚体杂质与其他成分进行洗脱分离，收集奥美沙坦酯二聚体杂质峰流分，把收集到的奥美沙坦酯二聚体杂质流分蒸干，便可得到奥美沙坦酯二聚体杂质。


2.根据权利要求1所述的奥美沙坦酯二聚体杂质的制备分离方法，其特征在于：步骤S1中的反应时间为68~80h。


3.根据权利要求1所述的奥美沙坦酯二聚体杂质的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：张根，
申请(专利权)人：长沙晨辰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43