一种锌(II)配合物、合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用技术

本发明专利技术公开了一种锌(II)配合物、合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用，所述锌(II)配合物的合成方法，是取(2‑甲酰基吡啶‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯和4,4‑二乙基缩胺基硫脲，以醇类物质和盐酸作为溶剂，进行反应，将pH值调成中性，有黄色沉淀生成，收集沉淀，洗涤，得到配体；取所得配体与硝酸锌，以醇类物质和乙腈作为溶剂，进行反应，反应物静置，析出黄色色的晶体，收集晶体，即得“锌(II)配合物”。所述锌(II)配合物具有显著的抗肿瘤活性可以用于肿瘤治疗。

A zinc (II) complex, synthesis method and its application in antitumor drugs

【技术实现步骤摘要】
一种锌(II)配合物、合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用
本专利技术涉及医药
，一种锌(II)配合物、合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
癌症(主要指恶性肿瘤)是危害人类健康最严重的疾病之一，被世界卫生组织列为世界五大疑难杂症之一。铂类药物是FDA批准的广泛用于治疗各种恶性肿瘤的金属基药物。然而，肿瘤的耐药性和对正常细胞的毒性限制了铂类药物。缩氨基硫脲类化合物具有抗肿瘤、抗病毒、抗疟疾和抗菌等许多生物活性，已有一些缩氨基硫脲类化合物用在临床I/II期的癌症治疗方面，例如3-氨基-2-吡啶甲醛缩胺基硫脲和双-2-吡啶基酮缩-4-环己烷-4-甲基氨基硫脲（Stacy,A.E.，etal.JournalofMedicinalChemistry,2016,59,4965-4984）。一般而言，缩氨基硫脲的一些金属配合物在体外和体内均表现出比单独配体具有更强的抗肿瘤活性。缩氨基硫脲的锌(II)配合物与溶酶体中的铜离子发生协同作用，通过氧化还原反应产生活性氧，并产生细胞毒性。目前还未见有以3-氨基-2吡啶甲醛缩4,4-二乙基缩胺基硫脲为配体的锌(II)金属配合物的合成及其应用的公开报道。如何设计一种结构合理，具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备的锌(II)配合物、其合成方法是目前需要解决的问题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种3-氨基-2吡啶甲醛缩4,4-二乙基缩胺基硫脲盐酸盐为配体的锌(II)金属配合物的合成及其在抗肿瘤药物中的应用。本专利技术所述的锌(II)金属配合物具体地说是以3-氨基-2吡啶甲醛缩4,4-二乙基缩胺基硫脲盐酸盐为配体的锌(II)金属配合物，为具有下式（I）所示结构的化合物或其药学上可接受的结构:（I）。上述式（I）所示化合物的合成方法包括以下步骤：1）取(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和4,4-二乙基缩胺基硫脲，以醇类物质和盐酸作为溶剂，进行反应，调pH值至中性，有沉淀生成，收集沉淀，洗涤，得到配体3-氨基-2吡啶甲醛缩4,4-二乙基缩胺基硫脲盐酸盐；2）取配体3-氨基-2吡啶甲醛缩4,4-二乙基缩胺基硫脲与硝酸锌，以醇类物质作为溶剂，进行反应，反应物静置，析晶，收集晶体，即得到目标化合物。上述合成方法中，所述的原料(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和4,4-二乙基缩胺基硫脲；所述的醇类物质优选为甲醇和/或乙醇，所述的甲醇优选是采用体积浓度为20-80%的甲醇，所述的乙醇优选是采用体积浓度为20-80%的乙醇；当醇类物质的选择为甲醇和乙醇的组合时，甲醇和乙醇之间的配比可以为任意配比。上述合成方法中,所述的反应优选是在20℃至溶剂(即醇类物质)的回流温度范围内反应，反应采用的方式可以为常温条件下反应，常规的加热反应或回流反应，优选采用回流反应，反应进一步优选是在50℃至溶剂的回流温度范围内进行，更优选是在60℃至溶剂(即醇类物质)的回流温度范围内进行，反应是否完全可以可采用薄层层析(TLC)跟踪检测，在步骤1）中，当反应50℃至溶剂的回流温度范围内进行时，通常是控制反应时间为1-24h。上述合成方法的步骤1中，收集得到的沉淀通常采用甲醇、乙醇、乙醚和水中的一种或两种以上洗涤。本步骤中，(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和4,4-二乙基缩胺基硫脲的物质的量之比为化学计量比，通常为1:1。所述溶剂的用量以能溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，1mmol的(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯或1mmol的4,4-二乙基缩胺基硫脲用2~20mL的溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和4,4-二乙基缩胺基硫脲分别用溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和4,4-二乙基缩胺基硫脲混合后再加溶剂。上述合成方法的步骤2中，为了提高产物纯度，优选是将反应所得的反应物先过滤，收集滤液，再将滤液进行静置，析晶。本步骤中，优选是在较低的温度条件下进行静置，通常选择在0~8℃条件下进行静置析晶。进一步地，在静置析晶时，在盛装滤液的容器开口上罩上一层薄膜，然后在薄膜上开设若干个小孔使溶剂缓慢挥发，以获得更好的析晶效果（即获得更大粒的晶体及更高的晶体收率）。本步骤中，配体3-氨基-2吡啶甲醛缩4,4-二乙基缩胺基硫脲与硝酸锌的物质的量之比为化学计量比，通常为1:1。所述溶剂的用量以能溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，1mmol的配体3-氨基-2吡啶甲醛缩4,4-二乙基缩胺基硫脲或硝酸锌用2~10mL的溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将配体3-氨基-2吡啶甲醛缩4,4-二乙基缩胺基硫脲与硝酸锌分别用溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将配体3-氨基-2吡啶甲醛缩4,4-二乙基缩胺基硫脲与硝酸锌混合后再加溶剂。本专利技术还包括上述式（I）所示化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术进一步包括以上述式（I）所示化合物为活性成分制备的抗肿瘤药物。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：与现有技术相比，本专利技术提供了一种新的以3-氨基-2吡啶甲醛缩4,4-二乙基缩胺基硫脲为配体的锌(II)配合物及其合成方法，申请人对所得锌(II)配合物的体外抗肿瘤活性研究表明，它们对HepG-2、MCF-7、NCI-H460、T24、Hela和A549肿瘤细胞株都具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。附图说明图1为3-氨基-2吡啶甲醛缩4,4-二乙基缩胺基硫脲盐酸盐单晶结构图；图2为锌配合物单晶结构图；图3为对照组细胞周期实验示意图；图4为配体抑制细胞周期实验示意图；图5为锌(II)配合物抑制细胞周期实验示意图；图6为对照组细胞凋亡实验示意图；图7为配体细胞凋亡实验示意图；图8为锌(II)配合物细胞凋亡实验示意图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详述，以更好地理解本专利技术的内容，但本专利技术并不限于以下实施例。以下各实施例及实验例中，涉及的简称代表的意思如下：锌(II)配合物：表示以3-氨基-2吡啶甲醛缩4,4-二乙基缩胺基硫脲为配体的锌(II)配合物，即本专利技术式（I）示化合物。配体：表示配体3-氨基-2吡啶甲醛缩4,4-二乙基缩胺基硫脲：DMSO：二甲基亚飒。实施例1：锌(II)配合物的合成。合成路线如下：具体的合成方法为:1）将1mmol的(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯（0.222g）溶解于20ml的乙醇（溶剂乙醇的浓度为50v/v%）中，于60℃搅拌15min，制得溶液，将上述溶液逐滴滴入20ml加有1mmol4,4-二乙基缩胺基硫脲（0.147g）的乙醇（溶剂乙醇的浓度为50v/v%）溶液中，滴加3滴浓盐酸，于60℃回流搅拌反应24小时后，调节溶液的pH值至中性，得本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种锌(II)配合物，其特征在于：该配合物具有抗肿瘤活性, 下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:

【技术特征摘要】
1.一种锌(II)配合物，其特征在于：该配合物具有抗肿瘤活性,下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:(I)。


2.如权利要求1所述的锌(II)配合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤，
步骤1，取(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和4,4-二乙基缩胺基硫脲，以醇类物质作和盐酸为溶剂，进行反应，调pH值至中性，有沉淀生成，收集沉淀，洗涤，得到配体3-氨基-2吡啶甲醛缩4,4-二乙基缩胺基硫脲盐酸盐；
步骤2，取配体3-氨基-2吡啶甲醛缩4,4-二乙基缩胺基硫脲盐酸盐与硝...

【专利技术属性】
技术研发人员：齐金旭，夏西超，王福安，陈佳炜，李媛，周文文，
申请(专利权)人：平顶山学院，
类型：发明
国别省市：河南;41