本发明专利技术揭示了一种用于结合细胞培养蛋白的材料。所述材料含有块体改性的弹性体，其包含与所述弹性体块体共价结合的多个脂肪酸部分，其中所述部分的羧酸基团可用于提供所述结合。本发明专利技术还揭示了流体装置模块、细胞培养支架、流体装置、合成这种材料的方法以及药物测试方法。使用这种材料，可以用少如一步注塑工艺生产(单块)流体装置模块。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞培养材料专利
本专利技术涉及一种用于结合细胞培养蛋白的弹性体材料。本专利技术进一步涉及一种包含这种材料的细胞培养支架。本专利技术进一步涉及一种包含这种材料的流体装置模块。本专利技术进一步涉及一种生产这种材料的方法。本专利技术进一步涉及一种使用包含这种材料的流体装置模块的药物测试方法。专利技术背景哺乳动物细胞或组织的体外测试是获得所研究的哺乳动物材料的临床重要信息的重要技术。例如，可以对活检的哺乳动物细胞或组织材料进行这种测试以确定这种哺乳动物材料中的异常或疾病，或者将患病的哺乳动物材料暴露于药物例如实验药物以监测患病哺乳动物材料对这种暴露的反应。这种方法例如经常在肿瘤学程序中使用。这可以提供关于如何有效治疗个体疾病而不必使个体暴露于由于多种原因(例如药物毒性)而不希望的一系列潜在有效药物的重要见解。另外，以此方式可以测试实验药物对现存疾病尚无确定的令人满意的药物治疗的功效。还有许多其他熟知原因开展这种体外测试。这种体外测试的常用方法是将哺乳动物材料固定化在流体装置中，有时将其称为“器官芯片(organ-on-chip)”。在这种方法中，通常将哺乳动物材料固定化在分隔流体装置的两个流体通道的膜上，其中第一通道用于饲喂哺乳动物材料，第二通道用于将哺乳动物材料暴露于感兴趣的化合物或组合物如药物治疗，例如用于如前所述测试药物的功效和/或毒性。流体装置或至少其膜可以由弹性体制成，由此可以将流体装置切成小块或切片以获得包括哺乳动物材料的膜的切片以用于评估目的，例如评估哺乳动物材料暴露于感兴趣的化合物或组合物的反应。在这种体外测试遇到的挑战是确保哺乳动物材料如细胞或组织在流体装置的膜上是稳定的且正常发育，由此其在测试过程中是存活的。这在其中实验可能会相当漫长的肿瘤学程序中尤其具有挑战性。为此，可以使用通过为细胞提供模拟天然组织的化学环境以确保哺乳动物细胞继续繁殖的生物相容性材料例如纤连蛋白以稳定哺乳动物材料。一种常见方法是在有孔细胞培养板上涂覆具有羧酸基团的聚合物，这种基团可以(共价)结合于纤连蛋白，从而当纤连蛋白使聚合物生物连接时促进哺乳动物细胞在流体装置内膜上的稳定化。但是，这种方法并非没有缺点。首先，通过流体装置的流体流可以部分除去上述聚合物，这样由于至少一些这种材料可能已经损失的事实而削弱了在期望的时间点评估哺乳动物材料的能力。在另一种方法中，用UV或血浆处理膜以在膜上产生纤连蛋白的结合位点。但是，这种方法的缺点是很难避免这种结合位点的不均匀分布，这再次妨碍了对测试结果的评估。其次，众所周知包含这种生物相容性涂层的膜难以生产，这使得这种流体装置的生产相当昂贵且麻烦。例如，这种膜通常需要使用昂贵的薄膜技术生产，且需要整合在流体装置内而没有泄漏，这远非如此简单。另外，在膜本身不是由生物相容性材料制成的情况下，通常需要在膜上具有多个小间距的细胞大小的孔以促进细胞生长，这也是很难实现的。DongeunHuhetal.(NatureProtocols,Vol.8,No.11,2013,pages2135-2157)揭示了基于薄膜技术的这种人体器官芯片的精密加工的实例。在这个方案中，微工程技术用于制造多层微流体装置，其含有两个平行的弹性体微通道，这些通道由两个全高度的薄的多孔柔性膜隔开，在任一侧具有真空腔，这个装置需要大约31/2天产生。整个微加工程序包括100多个步骤，其中很多是关键步骤。这清晰表明这种生产程序的复杂性。因此，需要提供简化方式的这种生物相容性流体装置。专利技术概述本专利技术尝试提供一种用于与细胞培养蛋白结合的弹性体材料，其可用于形成这种生物相容性流体装置。本专利技术进一步尝试提供一种包括这种弹性体材料的细胞培养支架。本专利技术进一步尝试提供一种包含这种弹性体材料的生物相容性流体装置。本专利技术进一步尝试提供一种生产这种弹性体材料的方法。本专利技术进一步尝试提供一种使用这种生物相容性流体装置的药物测试方法。根据一个方面，本专利技术提供了一种用于结合细胞培养蛋白的材料，所述材料含有块体(bulk)改性的弹性体，所述弹性体包含多个共价结合于该弹性体块体的脂肪酸部分，其中所述部分的羧酸基团可用于提供所述结合。本专利技术是基于这样的认识，即这种材料可以通过少量步骤生产，例如在一些实施方案中通过单一步骤，通过在涂覆(旋涂，浸涂，喷涂，滴涂)或注塑工艺中组合弹性体和脂肪酸，其中可以实现弹性体与脂肪酸碳-碳双键碳的交联，由于在旋涂或注塑工艺中有限地暴露于环境氧，因此脂肪酸碳双键没有明显环氧化。因此，提供了一种材料，其中弹性体用脂肪酸部分被块体改性，其中脂肪酸的羧酸基团可用于结合生物相容性材料。此外，通过控制硬化过程和/或在其中形成材料的模具的性能，这种羧酸基团可以主要存在于所述材料的外表面上，从而使羧酸基团在这种外表面上基本均匀的分布，使得该材料特别适合用作流体装置的膜材料，因为该材料的每个横截面均呈现出相同的表面特性，与如前所述在其上生物相容性材料的锚需要接枝或以其它方式形成的膜材料相反。另外，由于通常在这种交联反应中仅消耗一部分弹性体碳-碳双键，因此本专利技术材料保留了弹性体的弹性性质，这增加了本专利技术材料用于流体装置中的适用性且可以方便地切片或以其它方式切割本专利技术的材料用于研究目的。优选地，每个脂肪酸部分通过弹性体的乙烯基官能团或氢化物官能团与不饱和脂肪酸的不饱和碳-碳键之间的交联反应而共价结合于弹性体块体，以保证可用于结合生物相容性材料的羧酸基团的数目可被优化。不饱和脂肪酸可以是任何合适的不饱和脂肪酸。在一个示例的实施方案中，不饱和脂肪酸选自肉豆蔻烯酸、棕榈油酸、6顺-十六碳烯酸(sapienicacid)、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸(linoeladicacid)、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸(eicospaentaenoicacid)、芥酸和二十二碳六烯酸。特别提及的是亚油酸。相似地，弹性体可以是任何合适的弹性体。在示例的实施方案中，弹性体包含聚丁二烯主链或聚硅氧烷主链。当弹性体包含聚硅氧烷主链时，聚硅氧烷主链内至少部分羧酸基团可被皂化，因为需要在不饱和脂肪酸分子与弹性体分子之间交联之前皂化羧酸基团以防止交联催化剂被不饱和脂肪酸分子的羧酸基团的质子失活。根据另一方面，本专利技术提供了一种细胞培养支架，其包含根据本文所述的任何实施方案的本专利技术的材料和与至少一些所述羧酸基团结合的细胞培养蛋白。这种细胞培养支架可以通过细胞培养蛋白与本专利技术材料的羧酸基团的简单结合反应以直接方式生产，从而使细胞培养支架在本专利技术材料的表面上具有基本均匀分布的细胞培养蛋白。这种细胞培养蛋白例如可选自纤连蛋白、胶原蛋白和弹性蛋白，但是也可以考虑其它细胞培养蛋白。根据另一方面，本专利技术提供了一种流体装置模块，其包括在膜上延伸的流动通道，所述膜包含根据本文所述任一实施方案的本专利技术材料。这种流体装置模块可以包括第一主表面，其包含限定第一流动通道的第一凹陷结构；第二主表面与第一主表面相对，包括限定第二流动通道的第二凹陷结构；所述膜将第一流动通道与第二本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于结合细胞培养蛋白的材料，所述材料含有块体改性的弹性体，其包含与所述弹性体块体共价结合的多个脂肪酸部分，其中所述部分的羧酸基团可用于提供所述结合。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170718 EP 17181788.51.一种用于结合细胞培养蛋白的材料，所述材料含有块体改性的弹性体，其包含与所述弹性体块体共价结合的多个脂肪酸部分，其中所述部分的羧酸基团可用于提供所述结合。
2.权利要求1的材料，其中每个脂肪酸部分通过弹性体的乙烯基或氢化物官能团与不饱和脂肪酸的不饱和碳-碳键之间的交联反应与弹性体块体共价结合。
3.权利要求2的材料，其中所述不饱和脂肪酸选自肉豆蔻烯酸、棕榈油酸、6顺-十六碳烯酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸和二十二碳六烯酸。
4.权利要求1-3任一项的材料，其中所述弹性体包含聚丁二烯主链或聚硅氧烷主链。
5.权利要求4的材料，其中所述聚硅氧烷主链中的至少一部分羧酸基团是皂化的。
6.一种细胞培养支架，其包含权利要求1-5任一项的材料及与至少一些所述羧酸基团结合的细胞培养蛋白。
7.权利要求6的细胞培养支架，其中所述蛋白选自纤连蛋白、胶原蛋白和弹性蛋白。
8.一种流体装置模块，其包括在包含权利要求1-4任一项的材料的膜上延伸的流动通道。
9.权利要求8的流体装置模块，其包含：第一主表面，其包含限定第一流动通道的第一凹陷结构；以及第二主表面，其与所述第一主表面相对，且包含限定第二流动通道的第二凹陷结构；其中所述膜将第一流动通道与第二流动通道分开。
10.权利要求8或9的流体装置模块，其中所述流体装置是单块流体装置。
11.一种流体装置，其包含权利要求8-10任一项的流体装置模块及用于流体密封所述流体装置模块的一对盖板。
12.权利要求11的流体装置，其中所述盖板被布置成使得所述盖板之一覆盖所述第一主表面，从而密封所述第一流体通道，以及所述盖板中的另一个覆盖所述第二主表面，从而密封所述第二流体通道。
13.一种生产用于结合细...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·J·A·M·贝克尔斯，J·C·克里格，
申请(专利权)人：皇家飞利浦有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL
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